LG M�nchen I 21. Zivilkammer — 2021-11-19 — 21 O 9358/21 — Endurteil

Entscheidungsdatum: 2021-11-19

Aktenzeichen: 21 O 9358/21

Dokumenttyp: Endurteil

Tenor

1.Die Beklagten werden verurteilt, der Kl�gerin dar�ber Auskunft zu erteilen, in welchem Um� fang sie Pemetrexed (als Pemetrexeddiarginin), sinnf�llig hergerichtet f�r die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei S�ugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 und Fols�ure verabreicht werden soll, wobei Vitamin B12 als intramuskul�re Injektion verabreicht werden soll��

(�quivalente Verletzung von Anspruch 10 von EP 1 313 508 B1/DE 60 127 970),

seit dem 18. April 2007 in der Bundesrepublik Deutschland angeboten, in Verkehr gebracht, gebraucht oder zu den genannten Zwecken eingef�hrt oder besessen haben, und zwar unter Angabe

a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,

b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, f�r die die Erzeugnisse bestimmt waren,

c) der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die f�r die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,�

wobei zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (n�mlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbed�rftige Details au�erhalb der auskunftspflichtigen Daten geschw�rzt werden d�rfen.

2. Die Beklagten werden verurteilt, der Kl�gerin unter Vorlage eines einheitlichen, geordneten�

Verzeichnisses und der entsprechenden Belege wie Auftr�ge, Auftragsbest�tigungen, Rechnungen, Liefer- und Zollpapiere vollst�ndig dar�ber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die vorstehend unter Ziffer 1 bezeichneten Handlungen seit dem 18. Mai 2007 begangen haben, und zwar unter Angabe

a) der Anzahl der erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse, unter Angabe der Namen und Adressen der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,

b) der einzelnen Lieferungen, aufgeschl�sselt nach Liefermengen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Abnehmer einschlie�lich der Verkaufsstellen, f�r welche die Erzeugnisse bestimmt waren,

c) der einzelnen Angebote, aufgeschl�sselt nach Angebotsmengen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Angebotsempf�nger,

d) der betriebenen Werbung, aufgeschl�sselt nach Werbetr�gern, deren Auflagenh�he, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,

e) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschl�sselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,�wobei es den Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der nicht gewerblichen Abnehmer und der Angebotsempf�nger statt der Kl�gerin einem von der Kl�gerin zu bezeichnenden und ihr gegen�ber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ans�ssigen, vereidigten Wirtschaftspr�fer mitzuteilen, sofern die Beklagten dessen Kosten tragen und ihn erm�chtigen und verpflichten, der Kl�gerin auf Anfrage mitzuteilen, ob bestimmte Abnehmer, Angebotsempf�nger oder Lieferungen in der Aufstellung enthalten sind.

3. Es wird festgestellt, dass die Beklagten verpflichtet sind, der Kl�gerin allen Schaden zu�ersetzen, der dieser durch die unter Ziffer 1 bezeichneten Handlungen seit dem 18. Mai 2007 bereits entstanden ist und noch entstehen wird.

4. Die Beklagten haben als Gesamtschuldner die Kosten des Rechtsstreits zu tragen.

5. Das Urteil ist hinsichtlich den Ziffern 1 und 2 gegen Sicherheitsleistung in H�he von jeweils�100.000,00 € sowie hinsichtlich Ziffer 4 gegen Sicherheitsleistung in H�he von 110% des jeweils zu vollstreckenden Betrages vorl�ufig vollstreckbar.

Tatbestand

1 Die Kl�gerin macht gegen die Beklagten Anspr�che auf Auskunft und Rechnungslegung wegen behaupteter �quivalenter Patentverletzung geltend und beantragt die Feststellung des Bestehens eines hieraus folgenden Schadensersatzanspruchs.

2 Die Kl�gerin ist ein USamerikanisches Pharmaunternehmen, das unter anderem durch ihre deutsche Tochtergesellschaft H. GmbH in der Bundesrepublik Deutschland das Krebsmedikament A vertreibt (Anlage K 10). Dieses enth�lt den Wirkstoff Pemetrexed in der Form von Pemetrexeddinatrium.

3 Die Kl�gerin ist Inhaberin des europ�ischen Patents EP 1 313 508 B1 (Anlagen K 11/11a, nachfolgend: Klagepatent), welches am 15.06.2001 unter Inanspruchnahme mehrerer Priorit�ten vom 30.06.2000, 27.09.2000 und 18.04.2001 angemeldet wurde. Die Ver�ffentlichung und Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung erfolgten am 18.04.2007. Das Klagepatent wurde mit Wirkung f�r Deutschland erteilt. Die Schutzfrist des Klagepatents ist am 15.06.2021 abgelaufen (Anlage K 12).

4 Das Klagepatent sch�tzt die Verwendung des Wirkstoffs Pemetrexed in der Form von Pemetrexedinatrium in einer Kombinationstherapie mit Fols�ure und Vitamin B12 zur Therapie des malignen (b�sartigen) Pleuramesothelioms, einer Krebserkrankung des Brustfells, sowie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.

5 Die hier relevanten Anspr�che 1 und 10 lauten in der englischen Verfahrenssprache:

1. Use of pemetrexed disodium in the manufacture of a medicament for use in combination therapy for inhibiting tumor growth in mammals wherein said medicament is to be administered in combination with vitamin B12 or a pharmaceutical derivative thereof, said pharmaceutical derivative of vitamin B12 being hydroxocobalamin, cyano-10- chlorocobala-min, aquocobalamin perchlorate, aquo-10-chlorocobalamin perchlorate, azidocobalamin, chiorocobalamin or cobalamin.

2. Use according to any one of claims 1 to 9 wherein vitamin B12 or pharmaceutical derivative thereof is to be administered as an intramuscular injection.

sowie in deutscher �bersetzung:

1. Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei S�ugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chiorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chiorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chiorcobalamin oder Cobalamin ist.

2. Verwendung nach einem der Anspr�che 1 bis 9, worin das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon als eine intramuskul�re Injektion verabreicht werden soll.

6 Bei dem Wirkstoff Pemetrexed handelt sich um ein sogenanntes Antifolat. Antifolate sind antineoplastische Mittel. Ein Tumor entsteht durch abnorme Neubildungen von K�rpergewebe (sogenannten Neoplasien), die durch Fehlregulierungen des Zellwachstums entstehen. Die Zellen b�sartiger Tumoren teilen sich und vermehren sich in der Regel schnell. Bei der Chemotherapie wird mit antineoplastischen Mitteln auf die Teilungsf�higkeit der Zellen eingewirkt.

7 Das Klagepatent sieht vor, dass Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Fols�ure und Vitamin B12 oder Derivaten davon verabreicht wird. Dadurch sollen die durch die Behandlung mit Pemetrexed verursachten potentiell lebensbedrohlichen Toxizit�ten verringert werden, ohne dass gleichzeitig die tumorhemmende Wirkung des Antifolats Pemetrexed reduziert wird.

8 Der chemische Stoff Pemetrexed war als solcher bis zum 10.12.2010 durch das zugrundeliegende Stoffpatent EP 0 432 677 B1 (nachfolgend: EP ’677) gesch�tzt. Auf dessen Grundlage war der Kl�gerin ein erg�nzendes Schutzzertifikat (DE12 2005 000 012.4) erteilt worden, das am 10.12.2015 ablief.

9 Eine Nichtigkeitsklage gegen das Klagepatent wurde mit Urteil des Bundesgerichtshofs vom 07.07.2020, Az. X ZR 150/18 - Pemetrexed II (Anlage K 9), unter Aufhebung des Urteils des BPatG vom 17.07.2018 abgewiesen. Eine weitere Nichtigkeitsklage vom 18.09.2018 war unter dem Az. 3 Ni 22/18 beim BPatG anh�ngig und wurde von der dortigen Kl�gerin mit Schriftsatz vom 14.08.2020 zur�ckgenommen. Die dortige Kl�gerin war auch als Nebenintervenientin am oben genannten Nichtigkeitsberufungsverfahren (Az. X ZR 150/18) beteiligt.

10 Die Beklagten sind Generikahersteller mit Sitz in Deutschland und vertreiben streitgegenst�ndlich Pemetrexed Z 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsl�sung, angeboten in den folgenden Gr��en:

• Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat (enth�lt 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiarginin)),

• Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat (enth�lt 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiarginin)) und

• Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat (enth�lt 1.000 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiarginin)),

(nachfolgend: die angegriffene Ausf�hrungsform) in der Bundesrepublik Deutschland.

11 Am 16.08.2018 erhielt die Beklagte zu 1) die arzneimittelrechtliche Zulassung f�r die angegriffene Ausf�hrungsform (Anlagen K 14, K 14a und K 15). Die Anlagen K 14, K 14a und K 15 weisen die Beklagte zu 1) als verantwortliche pharmazeutische Unternehmerin f�r die angegriffene Ausf�hrungsform aus und nennen die Beklagte zu 2) als (Mit-)Vertreiberin. Am 01.01.2019 wurde die angegriffene Ausf�hrungsform erstmals in der Lauer-Taxe gelistet (Anlage K 16). Die Beklagte zu 1) bietet die angegriffene Ausf�hrungsform auf ihrer Homepage www.Z.de zum Verkauf im gesamten Bundesgebiet an (Anlage K 17).

12 Nach Best�tigung des Rechtsbestands des Klagepatents durch den Bundesgerichtshof erlie� die Kammer auf Antrag der hiesigen Kl�gerin mit Urteil vom 24.07.2020, Az. 21 O 8569/20 (Anlage K 1), eine einstweilige Verf�gung gegen die hiesigen Beklagten. Dieses Urteil wurde durch das Oberlandesgericht M�nchen mit Endurteil vom 25.02.2021, Az. 6 U 5222/20 (Anlage K 2), best�tigt.

13 Mit Schreiben vom 23.06.2021 forderten die Prozessbevollm�chtigten der Kl�gerin die Prozessbevollm�chtigten der Beklagten dazu auf, eine - dem Schreiben im Entwurf beiliegende - Verpflichtungserkl�rung hinsichtlich der in der vorliegenden Klage geltend gemachten Anspr�che abzugeben (Anlage K 7).

14 Die Beklagten antworteten darauf mit Schreiben vom 30.06.2021 (Anlage K 8). Darin f�hrten sie aus, dass sie die Entscheidungen der Kammer und des Oberlandesgerichts in dem oben beschriebenen Verf�gungsverfahren f�r unrichtig hielten, wiesen den Vorwurf einer Patentverletzung zur�ck und erkl�rten, dass sie keine Verpflichtungserkl�rung abgeben w�rden.

15 Die Kl�gerin tr�gt vor, die angegriffene Ausf�hrungsform des Pemetrexeddiarginin verwirkliche die klagepatentgem��e Lehre in �quivalenter Weise, und verweist hierf�r umfassend auf die Entscheidungsgr�nde des Urteils des Oberlandesgerichts M�nchen vom 25.02.2021, Az. 6 U 5222/20 (Anlage K 2).

16 Objektive Gleichwirkung sei bei der angegriffenen Ausf�hrungsform gegeben. Die Abwandlung erreiche - nicht nur im Wesentlichen - die Gesamtwirkung der Erfindung und erziele diejenige Wirkung, die das nicht wortsinngem�� verwirklichte Merkmal - Pemetrexeddinatrium - erzielen solle. F�r die intraven�se Verabreichung werde eine Infusionsl�sung hergestellt, bei der das Pemetrexeddinatrium dissoziiere. Das Pemetrexed-Anion l�se sich hierbei vom Natrium-Kation. F�r die therapeutische Wirkung und die Nebenwirkungen sei allein das Pemetrexed-Anion verantwortlich. Das Natrium-Kation sei hierf�r ohne jegliche Relevanz. Die gestellte Aufgabe und die Gesamtwirkung der Erfindung, n�mlich das Tumorwachstum zu hemmen und gleichzeitig die Nebenwirkungen durch Vitamin B12 zu reduzieren, ohne die tumorhemmende Wirksamkeit zu beeintr�chtigen, werde durch die abgewandelte Form in identischer Weise verwirklicht. Auch hier21 O 9358/21 - Seite 7 - werde das Pemetrexed-Anion dissoziiert. Die Wahl des Gegenions sei f�r die Erfindungsgesamtwirkung nicht erheblich. Die Gleichwirkung von Pemetrexeddiarginin und Pemetrexeddinatrium werde durch die als Anlage K 18 vorgelegte eidesstattliche Versicherung von Herrn Prof. Dr. D. S. vom 31.01.2019 belegt.

17 Der hiergegen erhobene Einwand der Beklagten, bei der Beurteilung der Gleichwirkung m�sse der Verwendungszwecke „zur Herstellung eines Arzneimittels“ ber�cksichtigt werden, verfinge nicht. Bei der Anspruchsform handele es sich um einen sog. „Swiss type claim“, der eine innewohnende Eigenschaft, einen bestimmten medizinischen Einsatzzweck, beschreibe. Der Anspruch werde dadurch nicht zu einem Anspruch betreffend das Herstellungsverfahren. M�gliche Unterschiede zwischen Natrium und Arginin, etwa im Hinblick auf die Stabilit�t oder der L�slichkeit, seien deshalb ohne Relevanz. Speziell hinsichtlich der angegriffenen Ausf�hrungsform ergebe sich dies zum einen aus einem Vergleich der Fachinformationen beider Produkte (Anlagen K 10 und HL 14), zum anderen daraus, dass die Eignung der angegriffenen Ausf�hrungsform f�r den patentgem��en Einsatzzweck durch die hiesigen Beklagten nie in Abrede gestellt worden sei.

18 Die Frage, ob Pemetrexeddinatrium und Pemetrexeddiarginin gleichwirkend seien, sei dar�ber hinaus durch die Herstellerin der angegriffenen Ausf�hrungsform (S Hispania S.L.) selbst klar und deutlich bejaht worden. Dem „Public Assessment Report“ des dezentralen Zulassungsverfahrens des Produkts in den Niederlanden (Anlage K 19) lasse sich entnehmen, dass das Produkt pharmazeutisch als �quivalent anzusehen sei, mit identischer Wirkung und identischem Sicherheitsprofil. Insbesondere habe keine Bio�quivalenzstudie durchgef�hrt werden m�ssen, weil nach Dissoziierung der Wirkstoff (das Pemetrexed-Anion) in identischer Form vorliege und kein Grund f�r die Annahme existieren k�nne, dass Unterschiede bei der Auswahl der Hilfsstoffe zu einer Auswirkung auf das pharmakokinetische Profil von Pemetrexed f�hrten (Anlage K 19, S. 6). Wollten die Beklagten vorliegend eine andere Ansicht vertreten, setzten sie sich in diametralen Widerspruch zur Zulassung ihres eigenen Produktes. Bei der vorliegenden Fragestellung ergebe sich kein technischer Unterschied zwischen zulassungsrechtlicher und patentrechtlicher �quivalenz.

19 Der Fachmann habe Diarginin als Gegenion auch ohne erfinderische Bem�hungen als gleichwirkend auffinden k�nnen. Im Rahmen der Pr�fung der Auffindbarkeit komme es nicht darauf an, dass das Austauschmittel die „naheliegendste“ L�sung darstelle. Entscheidend sei insoweit allein, dass der Fachmann Arginin als geeignetes Gegenion, d.h. als geeigneten Salzbildner, zum Priorit�tszeitpunkt (oder auch aufgrund sp�terer Erkenntnisse) habe auffinden k�nne. Das sei vorliegend der Fall. Arginin werde seit den 1970er-Jahren als Salzbildner f�r pharmazeutische Wirkstoffe verwendet und werde in diversen Publikationen als gebr�uchlicher Salzbildner bzw. geeignetes Gegenion genannt, wie aus den eidesstattlichen Versicherungen von Herrn Prof. S. vom 31.01.2019 (Anlage K 18), 22.07.2020 (Anlage K 23) und 02.12.2020 (Anlage K 24) und Herrn Prof. Dr. A. L. vom 06.02.2021 (Anlage K 35) sowie den Anlagen K 20 bis K 22, Anlagen K 25 bis 34 und K 38 bis K 46 hervorgehe. Seit M�rz 1990 sei in der Schweiz einIbuprofen-Pr�parat in Form eines L-Argininsalzes unter dem Markennamen „Spedifen/Spidifen“ zugelassen, welches auch heute noch erh�ltlich sei (Anlage K 22). Bereits ab 1986 sei Arginin in dem Antibiotikum Azactam� (Wirkstoff Aztreonam) als Salzbildner eingesetzt worden, das - wie Pemetrexed - parenteral verabreicht werde (Anlagen K 23 bis HL 26). Kombinationen des Wirkstoffs Aztreonam mit Arginin seien in den Anlage K 39 bis HL 41 beschrieben. Die Kenntnis des Medikaments Azactam� sei - aus den Anlagen K 42 bis HL 46 ersichtlich - Bestandteil des allgemeinen Fachwissens gewesen. Die intraven�se, d.h. parenterale Verabreichung eines Arigininsalzes sei auch in weiteren Ver�ffentlichungen (Anlagen K 33 und HL 34) beschrieben.

20 Auf die Indikation bestimmter Arzneimittel komme es im Rahmen der Auffindbarkeit nicht an, sondern nur darauf, ob der Fachmann, der nur an der chemischen Formulierung der jeweiligen Stoffe interessiert sei, Arginin als Salzbildner auffinden k�nnte, um die patentgem��e Aufgabe - Verabreichung von Pemetrexed mit signifikanter Reduzierung der Nebenwirkungen ohne Beeinflussung der Wirksamkeit - zu l�sen. Hierf�r etwaig erforderliche Versuche h�tte der Durchschnittsfachmann ohne gro�en Aufwand durchf�hren k�nnen, wie auch aus der Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung des Europ�ischen Patentamts (nachfolgend: EPA) zu EP 3 008 064 B1 (nachfolgend: EP ’064) vom 16.10.2019 (Anlage K 36) hervorgehe, wonach die Wahl von Arginin als Gegenion keinen erfinderischen Einfallsreichtum erfordere. Auch aus einem Beschluss des Handelsgerichts Barcelona vom 04.06.2020 (Anlage K 37/37a) ergebe sich, dass es bereits seit den 1970er-Jahren allgemein bekannt gewesen sei, dass Argininsalz als Bildner alternativer Salze zum Natrium habe verwendet werden k�nnen, sicher und angemessen zu diesem Zweck einsetzbar gewesen sei und ein gemeines Mittel zur Herstellung von Salzen pharmazeutischer Wirkstoffe dargestellt habe. Danach stelle die Auswahl eines bestimmten Salzes eine Routineentscheidung dar.

21 Die gegen die Auffindbarkeit vorgebrachten Einwendungen der Beklagten verfingen nicht. Die Erteilung des EP 3 206 666 B1 (Anlage AR 14a; nachfolgend: EP ’666) f�hre zu keiner abweichenden Beurteilung, da diesem Patent eine andere Aufgabe zugrunde liege, n�mlich die Zurverf�gungstellung eines besonders haltbaren Arzneimittels enthaltend Pemetrexed. Das Patent betreffe deswegen g�nzlich andere Fragen, z.B. hinsichtlich der Arzneimittelformulierung und der Bereitstellung einer lagerstabilen Arzneistoffl�sung. Auch aus der Erkl�rung von Frau Prof. Dressman (Anlage AR 11) ergebe sich nichts Gegenteiliges, da die betrachtete Arzneimittelentwicklung und -formulierung nicht den Erfindungsgegenstand des Klagepatents betreffe, welches kein Herstellungsverfahren sch�tze, sondern verwendungsbezogenen Stoffschutz betreffe. Die Erteilung von EP 1 265 612 B1 (Anlage AR 15; nachfolgend: EP ’612) f�hre ebenfalls zu keinem anderen Ergebnis, da in diesem Patent lediglich eine nicht abschlie�ende Aufz�hlung enthalten sei, die bestimmte Salze nenne. Eine abweichende Beurteilung sei auch nicht auf Grundlage der Erkl�rung von Frau Y vom 27.08.2020 (Anlage AR 16/16a) angezeigt, da deren Kernaussage, wonach im Jahr 2000 keine von der U.S. Food and Drug Administration (nachfolgend: FDA) zugelassenen Medikamente zur Verf�gung gestanden h�tten, die als Argininsalz parenteral verabreicht worden seien, widerlegt worden sei, etwa durch das Vorhandensein des Pr�parats Azactam�. Auch sage der Verweis auf Quellen, die Arginin zu einem sp�teren Zeitpunkt als einen �blichen Salzbildner aufz�hlten, nichts �ber die �blichkeit zu einem vorherigen Zeitpunkt aus. Das von der Beklagten vorgelegte Gutachten von Frau Prof. T. (Anlage AR 17) sei vorliegen irrelevant, da die Ausf�hrungen nicht die von der Kammer und dem Oberlandesgericht M�nchen aufgestellten tats�chlichen Voraussetzungen f�r die durchzuf�hrende �quivalenzpr�fung betr�fen. Zudem best�nden zwischen Frau Prof. T. und dem Konzern der Beklagten mehrere Verbindungen (Anlagen K 50 und HL 51). Auch ihr Hinweis auf die Inkompatibilit�t von Arginin mit Cisplatin und die im Klagepatent in den Abs�tzen [0047] und [0049] genannte Kombinationstherapie von Pemetrexed mit Cisplatin verfange nicht, da beide Wirkstoffe nie, d.h. auch nicht bei Verwendung des kl�gerischen Produkts A, zugleich verabreicht w�rden, da vor Verabreichung eines anderen Pr�parats stets jeweils eine gewisse Entgiftung des K�rpers eingetreten sein m�sse.

22 Schlie�lich sei die Verwendung von Pemetrexeddiarginin auch gleichwertig zur Verwendung von Pemetrexeddinatrium. Die anzustellenden �berlegungen des Fachmanns hinsichtlich der abweichenden Ausf�hrung seien am Sinngehalt der vom Patentanspruch gesch�tzten Lehre orientiert. Die therapeutische Wirkung werde bei der angegriffenen Ausf�hrungsform auf dem identischen Weg erzielt. Die Verwendung beider Salzformen erlaube es, den Wirkstoff Pemetrexed parenteral zu verabreichen. Das Salz sei dabei Mittel zum Zweck, aber nicht Zweck an sich.

23 Abschlie�end weist die Kl�gerin darauf hin, dass auch das Tribunal Judiciaire de Paris in einem weiteren Verfahren zwischen unter anderem der hiesigen Kl�gerin und einem konzernverbunden Unternehmen der hiesigen Beklagten, der HU France, in seiner Entscheidung vom 07.01.2021 zu dem Ergebnis gekommen sei, dass eine �quivalente Patentverletzung des franz�sischen Teils des Klagepatents gegeben sei (Anlage K 47/47a).

24 Die Kl�gerin beantragt zuletzt,

1.Die Beklagten werden verurteilt,

1.der Kl�gerin dar�ber Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie (die Beklagten)

Pemetrexed (als Pemetrexed-Diarginin), sinnf�llig hergerichtet f�r die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei S�ugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 und Fols�ure verabreicht werden soll, wobei Vitamin B12 als intramuskul�re Injektion verabreicht werden soll,

(�quivalente Verletzung von Anspruch 10 von EP 1 313 508 B1/DE 60 127 970)

seit dem 18. April 2007 in der Bundesrepublik Deutschland angeboten, in Verkehr gebracht, gebraucht oder zu den genannten Zwecken eingef�hrt oder besessen haben, und zwar unter Angabe

a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,

b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, f�r die die Erzeugnisse bestimmt waren,

c) der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die f�r die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,

wobei

d) zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (n�mlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbed�rftige Details au�erhalb der auskunftspflichtigen Daten geschw�rzt werden d�rfen;

2. der Kl�gerin unter Vorlage eines einheitlichen, geordneten Verzeichnisses und der entsprechenden Belege wie Auftr�ge, Auftragsbest�tigungen, Rechnungen, Liefer- und Zollpapiere vollst�ndig dar�ber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die vorstehend unter Ziffer 1 bezeichneten Handlungen seit dem 18. Mai 2007 begangen haben, und zwar unter Angabe

a) der Anzahl der erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse, unter Angabe der Namen und Adressen der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,

b) der einzelnen Lieferungen, aufgeschl�sselt nach Liefermengen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Abnehmer einschlie�lich der Verkaufsstellen, f�r welche die Erzeugnisse bestimmt waren,

c) der einzelnen Angebote, aufgeschl�sselt nach Angebotsmengen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Angebotsempf�nger,

d) der betriebenen Werbung, aufgeschl�sselt nach Werbetr�gern, deren Auflagenh�he, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,

e) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschl�sselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns, wobei

f) es den Beklagten vorbehalten bleiben mag, die Namen und Anschriften der nicht gewerblichen Abnehmer und der Angebotsempf�nger statt der Kl�gerin einem von der Kl�gerin zu bezeichnenden und ihr gegen�ber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ans�ssigen, vereidigten Wirtschaftspr�fer mitzuteilen, sofern die Beklagten dessen Kosten tragen und ihn erm�chtigen und verpflichten, der Kl�gerin auf Anfrage mitzuteilen, ob bestimmte Abnehmer, Angebotsempf�nger oder Lieferungen in der Aufstellung enthalten sind;

II. Es wird festgestellt, dass die Beklagten verpflichtet sind, der Kl�gerin allen Schaden zu ersetzen, der dieser durch die in den Klageantr�gen zu I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 18. Mai 2007 bereits entstanden ist und noch entstehen wird.

25 Die Beklagten beantragen,

die Klage abzuweisen.

26 Die Beklagten tragen vor, eine �quivalente Verletzung des Klagepatents k�nne nicht angenommen werden.

27 Es mangele bereits an der Gleichwirkung der Salzbildner Natrium und Arginin. Bei der Beurteilung der Gleichwirkung m�sse auch der Verwendungszweck des Einsatzes als Arzneimittel ber�cksichtigt werden. Pemetrexed sei als freie S�ure schlecht l�slich und daher f�r die Verwendung als Arzneimittel grunds�tzlich nicht geeignet. Die Funktion des Salzbildners liege darin, den Wirkstoff Pemetrexed in einer f�r die Verwendung als Arzneimittels tauglichen Form bereitzustellen. Die Salzbildner Natrium und Arginin wiesen jedoch v�llig unterschiedliche Eigenschaften im Hinblick auf die Stabilit�t und L�slichkeit auf. Das patentgem�� hergestellte Pemetrexeddinatrium werde als Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionsl�sung bereitgestellt, w�hrend die angegriffene Ausf�hrungsform Pemetrexeddiarginin ausschlie�lich als Konzentrat angeboten werde. Zudem werde in der angegriffenen Ausf�hrungsform Propylenglykol als Verdickungsmittel zur Erh�hung der Viskosit�t eingesetzt. Der „Public Assessment Report“ im Zulassungsverfahren (Anlage K 19) stehe einer fehlenden Gleichwirkung nicht entgegen, da die Gleichwirkung im zulassungsrechtlichen Sinne und die patentrechtlichen Gleichwirkung zu unterscheiden seien. Die Frage der Gleichwirkung verschiedener Pemetrexed-Salzbildner sei auch noch nicht h�chstrichterlich gekl�rt.

28 Jedenfalls scheitere die �quivalente Verletzung jedoch am Naheliegen. Nicht jedes theoretisch in Betracht kommende L�sungsmittel k�nne als naheliegend eingestuft werden. Vielmehr sei eine angemessene Erfolgserwartung erforderlich, die sich unter anderem auch nach dem erforderlichen Aufwand f�r das Beschreiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Alternativen bestimme, wobei auf den Priorit�tstag abzustellen sei. Aufgrund der ausdr�cklichen Beschr�nkung des Klagepatents auf Pemetrexeddinatrium h�tte der Fachmann als Austauschmittel f�r Natrium als Vertreter der Gruppe der Alkalimetalle eher ein anderes Alkalimetall (z. B. Kalium) ber�cksichtigt, als eine komplexe organische Verbindung als Austauschmittel heranzuziehen. Arginin habe auch noch Jahre nach dem Priorit�tstag nicht zu den besonders h�ufig eingesetzten Salzbildnern geh�rt, wie aus verschiedenen Ver�ffentlichungen (Anlage A 6 bis AR 8) hervorgehe. Zum Priorit�tstag sei noch nicht vorhersehbar gewesen, dass aus Pemetrexed und Arginin ein brauchbares Salz gebildet werde, da Pemetrexed nicht nur zwei relativ starke S�uregruppen, sondern zudem noch mindestens eine Gruppe aufweise, die basisch reagieren k�nne, w�hrend Arginin neben einer stark basischen Guanidingruppe auch noch eine schw�cher basische Aminogruppe und eine sauer reagierende Carbons�uregruppe aufweise, weshalb eine Vielzahl an alternativen Reaktionsm�glichkeiten h�tte getestet werden m�ssen.

29 Zudem h�tte der Fachmann f�r die Ermittlung eines Austauschmittels f�r Pemetrexeddinatrium nicht nur die M�glichkeit der Salzbildung per se �berpr�fen m�ssen, sondern auch, ob die Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel geeignet sei, wof�r eine ausreichende Bioverf�gbarkeit, d.h. ausreichend hohe L�slichkeit, und eine ausreichende Stabilit�t erforderlich sei. Die Relevanz der konkreten Wahl des Salzbildners f�r die Formulierung des Arzneimittels ergebe sich beispielsweise aus einer Ver�ffentlichung von Gould (Anlage AR 10). Dort werde die Schwierigkeit der Wahl eines geeigneten Salzbildners f�r Arzneimittel herausgearbeitet und deren herausragende Bedeutung f�r die Gesamteigenschaften eines Medikaments betont, wobei jedes Medikament verschiedene Anforderungen an die Salzform stelle. Dies werde auch durch ein Gutachten von Frau Prof. Dressman (Anlage AR 11) best�tigt. Darin werde ferner erl�utert, dass die Suche nach geeigneten Alternativen zu Pemetrexeddiarginin nur mit erheblichem Aufwand m�glich gewesen w�re, wobei sogar die Notwendigkeit klinischer Studien am Menschen denkbar gewesen w�re, jedenfalls aber Experimente erforderlich gewesen w�ren. Insbesondere best�nden zahlreiche Inkompatibilit�ten von Pemetrexed mit anderen, in Infusionen verwendeten Stoffen. Arginin und Natrium wiesen g�nzlich andersartige chemische und pharmazeutische Eigenschaften auf und die unterschiedliche Bereitstellungsform des konkreten Austauschmittels Pemetrexeddiarginin in Gestalt einer L�sung anstelle eines Pulvers f�hre zu unterschiedlichen Anforderungen. Diese Schwierigkeiten w�rden auch in der eidesstattlichen Versicherung von Herrn R. (Anlage AR 12) beschrieben. Die vorteilhaften Eigenschaften von Diarginin gegen�ber Alternativsalzen w�rden durch das EP ’666 (Anlage AR 14a) betreffend Zusammensetzungen enthaltend Pemetrexed best�tigt, das gerade aufgrund der besonderen Stabilit�t des Argininsalzes erteilt worden sei, wie sich aus Unterlagen aus dem Pr�fverfahren (Anlagen AR 14b bis 14d) ergebe. Dass Arginin selbst f�r die Experten der Kl�gerin nicht nageliegend gewesen sei, gehe auch aus dem EP ’612 (Anlage AR 15) hervor, in dessen Absatz [0012] in einer umfangreichen Liste von f�r Pemetrexed geeignete Salze Arginin nicht genannt werde. Eine etwaige Durchf�hrbarkeit von Versuchen stehe einer erfinderischen T�tigkeit nicht entgegen, da am Priorit�tstag eine sehr gro�e Auswahl von Salzbildnern bestanden habe und keine experimentellen Daten im Stand der Technik vorhanden gewesen seien, die eine angemessene Erfolgserwartung f�r Arginin als Salzbildner begr�ndet h�tten. Die erforderlichen Reihenversuche h�tten das im Rahmen von Routineuntersuchungen erforderliche Ma� �berschritten. Die Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung des EPA zu EP ’064 vom 16.10.2019 (Anlage K 36) habe die erfinderische T�tigkeit aufgrund von Dokumenten aus dem Stand der Technik verneint, der erst nach dem Priorit�tstag des Klagepatents ver�ffentlicht worden sei.

30 Aus den von der Kl�gerin vorgelegten vorbekannten Ver�ffentlichungen und Arzneimittelformulierungen (Anlagen K 20 bis HL 22, HL 25 bis HL 35 sowie HL 38 bis HL 46) ergebe sich kein Naheliegen von Pemetrexeddiarginin, da diese nur eine generelle, teilweise rein theoretische M�glichkeit des Einsatzes von Arginin als Salzbildner bzw. als Salzbildner f�r Wirkstoffe, die nicht mit Pemetrexed vergleichbar seien, zeigten, wie auch durch die eidesstattliche Versicherung von Frau Y(Anlage AR 16/16a) best�tigt werde. Auch aus dem oral zu verabreichenden Ibuprofenpr�parat Spedifen/Spidifen (Anlage K 22) ergebe sich f�r den Fachmann kein Anlass, Diarginin als Salzbildner f�r ein in der Krebstherapie parenteral eingesetztes Arzneimittel in den Blick zu nehmen, da sich Ibuprofen und Pemetrexed in ihren chemischen Strukturen, physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie Anwendungen deutlich unterschieden. Bereits aufgrund der unterschiedlichen Verabreichungswege (oral gegen�ber intraven�s) seien unterschiedliche Anforderungen an die Wirkstoffe und deren Formulierungen zu stellen, beispielsweise in Bezug auf Reinheit, Sterilit�t und Stabilit�t. Bei dem Pr�parat Azactam� (Anlagen K 25, HL 26, HL 35 sowie HL 39 bis HL46) handele es sich um ein Antibiotikum, welches ebenfalls nicht mit einem tumorhemmenden Arzneimittel vergleichbar ist. Der Fachmann k�nne aus dem blo�en Vorhandensein einer Carboxylgruppe bei den Wirkstoffen Aztreonam und Pemetrexed nicht schlie�en, dass Arginin f�r ein Pemetrexed-Arzneimittel gleicherma�en geeignet sei, da die betreffenden Molek�le so komplex aufgebaut seien, dass noch eine betr�chtliche Anzahl konkurrierender alternativer Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden m�sse. Zudem sei zu ber�cksichtigen, dass es der Kl�gerin selbst in einer r�ckschauenden Art und Weise erst nach langer Suche gelungen sei, mit dem Pr�parat Azactam� �berhaupt irgendein zum Priorit�tszeitpunkt zugelassenes und parenteral zu verabreichendes Arzneimittel zu finden, in dem Arginin als Gegenion f�r einen sauren Wirkstoff eingesetzt werde. Ein Naheliegen sei auch nicht aufgrund der Nennung des Argininsalzes in den Patentschriften US 2,851,482, US 3,020,201 und DE 2 063 027 (vgl. Anlage K 35) zu bejahen, da diese keine Verwendung als Arzneimittel bzw. nicht die Salzbildung mit einem Wirkstoff aus der Klasse der Antifolate betr�fen. Die Entscheidung des Handelsgerichts Barcelona (Anlage K 37/37a) sei irrelevant, da diese lediglich auf Bekanntheit von Arginin als Salzbildner im Allgemeinen, nicht jedoch auf die konkrete Verwendung in einem Pemetrexedhaltigen Medikament abstelle.

31 Erg�nzend hat die Kl�gerin mit Schriftsatz vom 12.10.2021 eine eidesstattliche Versicherung von Frau Prof. T. zur Frage des Naheliegens (Anlage AR 17) vorgelegt. Diese best�tige, dass der Fachmann zum Priorit�tstag Arginin nicht als naheliegendes Gegenion f�r ein Pemetrexed-Salz erachtet und dar�ber hinaus auch keine hinreichende Erfolgserwartung gehabt h�tte, Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed zu testen. Der Fachmann wisse, dass sich Salze in Bezug auf ihre Eigenschaften wie L�slichkeit etc. stark vom Ausgangsstoff und von anderen Salzen unterscheiden k�nnten. Ebenso unterschieden sich die erforderlichen Arzneimitteleigenschaften je nach Darreichungsform des Medikaments, was der Fachmann bei der Wahl einer geeigneten Salzform des Wirkstoffes zu ber�cksichtigen habe. Die geeignete Salzform werde auch heute noch �berwiegend durch empirische Versuche ermittelt. Zum Priorit�tszeitpunkt sei das mit Abstand am h�ufigsten verwendete Gegenion f�r einen Wirkstoff mit sauer reagierenden Gruppen (wie Pemetrexed) Natrium gewesen, gefolgt von Calcium und Kalium. Bei dem von der Kl�gerin herangezogenen Arzneimittel Azactam� diene Arginin nicht als Salzbildner, sondern der Regulierung des pH-Wertes bzw. als Puffermittel. Der Fachmann h�tte zudem aufgrund der chemischen Struktur von Pemetrexed nicht nur eine Salzbildung mit kationischen Gegenionen wie Natrium, sondern auch mit anionischen Gegenionen wie Hydrochlorid in Betracht gezogen. Auch sei bei der Formulierung pharmazeutischer Salze das Molekulargewicht des Gegenions zu ber�cksichtigen, das bei Pemeterexed-Diarginin um 64% gr��er sei als bei Pemetrexeddinatrium. Auf der Grundlage der Anlage K 20 h�tte der Fachmann zun�chst andere, bereits kommerziell vermarktete Salze getestet. Die Anlagen K 21 und HL 27 enthielten allenfalls die theoretische M�glichkeit der Salzbildung mit Arginin. Zudem h�tte der Fachmann m�gliche Salzbildner nicht ohne umfangreiche Untersuchungen f�r austauschbar erachtet, da die Wahl des Salzbildners sowohl positive als auch negative Effekte im Zusammenspiel mit dem Wirkstoff haben k�nne. Aufgrund der Nebenwirkungen von Arginin selbst, beispielsweise �belkeit und Erbrechen, und des Potentials zur Verschlimmerung der Nebenwirkungen von Pemetrexed w�re der Fachmann davon abgehalten worden, Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed zu verwenden. Zuletzt h�tte der Fachmann Arginin auch aufgrund seiner Inkompatibilit�t mit Cisplatin, die sich aus den Fachinformationen der angegriffenen Ausf�hrungsform ergebe (Anlage K 14, Abschnitt 6.2) nicht als Austauschmittel f�r Natrium als Salzbildner f�r Pemetrexed in Betracht gezogen, da das Klagepatent in den Abs�tzen [0047] und [0049] die Verwendung von Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Cisplatin nenne.

32 Schlie�lich fehle es auch an der erforderlichen Gleichwertigkeit von Pemetrexeddiarginin und Pemetrexeddinatrium. Aufgrund der Nennung des konkreten Gegenions Natrium im Anspruch 10 des Klagepatents messe der Fachmann dem Gegenion eine Bedeutung zu, die �ber die rein theoretisch bestehende Eignung des Gegenions als Salzbildner hinausgehe. Aufgrund der Besonderheiten von Arginin und den Unterschieden zu Natrium h�tte der Fachmann Pemetrexeddiarginin daher nicht als gleichwertiges Austauschmittel zu Pemetrexeddinatrium erachtet.

33 Zur Erg�nzung des Tatbestands wird auf die eingereichten Schrifts�tze samt Anlagen sowie auf das Sitzungsprotokoll vom 20.10.2021 (Bl. 82/84 d.A.) verwiesen.

Gründe

34 Die Klage ist zul�ssig und begr�ndet.

35 A. Die Klage ist zul�ssig, insbesondere ist das Landgericht M�nchen I sachlich und �rtlich zust�ndig (� 143 PatG, � 17 Abs. 1 ZPO i.V.m. � 38 Nr. 1 GZVJu).

36 Ein rechtliches Interesse der Kl�gerin gem�� � 256 Abs. 1 ZPO auf Feststellung der Schadensersatzverpflichtung der Beklagten ist gegeben. Es ist hinreichend wahrscheinlich, dass die Beklagten weiterhin die angegriffene Ausf�hrungsform in der Bundesrepublik Deutschland anbieten, vertreiben, gebrauchen oder zu diesen Zwecken einf�hren oder besitzen. Die Kl�gerin kann die Schadensh�he noch nicht beziffern, da sie vor Erteilung der geforderten Ausk�nfte und Rechnungslegung ohne ihr Verschulden den Umfang der patentverletzenden Benutzungshandlungen der Beklagten nicht im Einzelnen kennt.

37 B. Die angegriffene Ausf�hrungsform des Pemetrexeddiarginin verwirklicht die klagepatentgem��e Lehre in �quivalenter Weise, so dass der Kl�gerin ein Schadensersatzanspruch gegen die Beklagten sowie ein entsprechender Anspruch auf Auskunft und Rechnungslegung gem�� �� 139 Abs. 2, 140b Abs. 1 und 3, 9 S. 2 Nr. 1 PatG i.V.m. Art. 64 Abs. 1 EP� zusteht.

38 1. Das Klagepatent sch�tzt die Verwendung des Wirkstoffs Pemetrexed in der Form von Pemetrexedinatrium in einer Kombinationstherapie mit Fols�ure und Vitamin B12 zur Therapie des malignen (b�sartigen) Pleuramesothelioms, einer Krebserkrankung des Brustfells, sowie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.

39 2. Der Schutzbereich der durch das Klagepatent unter Schutz gestellten technischen Lehre wird durch die Patentanspr�che bestimmt, wobei die Beschreibung und die Zeichnungen zur Auslegung der Patentanspr�che heranzuziehen sind (Art. 69 Abs. 1 EP�). F�r diese Auslegung ist nicht die sprachliche oder logisch-wissenschaftliche Bedeutung der im Patentanspruch verwendeten Begriffe relevant, sondern deren technischer Sinn, der aus der Sicht des angesprochenen Fachmanns unter Ber�cksichtigung von Aufgabe und L�sung, wie sie sich objektiv aus dem Patent ergeben, zu bestimmen ist (st. Rspr. vgl. BGH GRUR 2016, 169 Rn. 16 m.w.N.- Luftkappensystem). Dabei kann die Beschreibung, deren Funktion es ist, die gesch�tzte Erfindung zu erl�utern, Begriffe eigenst�ndig definieren und insoweit ein patenteigenes Lexikon darstellen (st. Rspr. vgl. BGH GRUR 2016, 361 Rn. 14 - Fugenband; BGH GRUR 2015, 875 Rn. 16 - Rotorelemente; BGH GRUR 1999, 909 - Spannschraube). Abzustellen ist dabei auf die Sicht des Fachmanns, von dessen Verst�ndnis bereits die Bestimmung des Inhalts der Patentanspr�che einschlie�lich der dort verwendeten Begriffe abh�ngt und das auch bei der Feststellung des �ber den Wortlaut hinausgehenden Umfangs des von den Patentanspr�chen ausgehenden Schutzes ma�gebend ist (BGH GRUR 2002, 516, 517 - Schneidmesser I).

40 3. Der hier angesprochene Durchschnittsfachmann besteht aus einem Team mit einem Pharmakologen mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Antifolaten bei der Behandlung von Krebs, einem Mediziner mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie und langj�hriger Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten mit Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten sowie einem Chemiker mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Pharmazie. Soweit der Bundesgerichtshof in seiner Entscheidung Pemetrexed II (GRUR 2020, 1178) in Rn. 45 offen gelassen hat, ob dem Team des angesprochenen Fachmanns auch ein Chemiker angeh�rt, ist dies aus der Sicht der Kammer zu bejahen. Denn w�hrend der Pharmakologe sich mit der Erforschung der Wirkung von Arzneimitteln im K�rper des Menschen befasst, liegt die Befassung mit den chemisch-stofflichen Eigenschaften eines Arzneimittels im Aufgabenbereich des Pharmazeuten.

41 4. Das Klagepatent bezieht sich auf die Verwendung des Antifolats (= Chemotherapeutikums) Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium in einer Kombinationsbehandlung mit einem Methylmalons�ure verringernden Mittel wie Vitamin B12 und optional Fols�ure. Ein Tumor entsteht durch die abnorme Neubildung von K�rpergeweben, die aus Fehlregulierungen des Zellwachstums resultieren. Die Zellen b�sartiger Tumoren teilen sich und vermehren sich in der Regel schnell. Bei der Chemotherapie wird mit antineoplastischen Mitteln auf die Teilungsf�higkeit der Zellen eingewirkt. In der Klagepatentschrift wird ausgef�hrt, Antifolate geh�rten zu den am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln. Im Stand der Technik war die Behandlung von Tumorerkrankungen mit Antifolaten seit etwa 50 Jahren bekannt, als der erste Wirkstoff dieser Klasse, Aminopterin, klinische Aktivit�t gezeigt hat. Antifolate hemmen ein oder mehrere Folat-ben�tigende Schl�sselenzyme der Thymidin- und Purinbiosynthesewege, insbesondere Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren und damit in diejenigen Abschnitte des Zellstoffwechsels eingreifen, die f�r die Zellteilung von entscheidender Bedeutung sind (vgl. Anlage K 11/11a, Abs. [0002]).

42 Da Antifolate nicht zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen unterscheiden, werden sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen zerst�rt. Dadurch kommt es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen beim Patienten, die bis zum Tod f�hren k�nnen und eine erhebliche Beschr�nkung bei der Entwicklung dieser Arzneimittel darstellen. Die Unf�higkeit, diese Toxizit�ten zu kontrollieren, f�hrte zum Ausschluss der klinischen Entwicklung einiger Antifolate und hat die Entwicklung von anderen verkompliziert (Anlage K 11/11a, Abs. [0003] und [0001]). Als Mittel zur Verringerung von Toxizit�ten im Zusammenhang mit der Hemmung von GARFT seien Fols�ure und Retinoidverbindungen wie Vitamin A verwendet worden. Die Rolle von Fols�ure bei der Modulierung der Toxizit�t und der Wirksamkeit von Pemetrexed werde in einer Ver�ffentlichung von Worzalla et al. diskutiert. Effekte der Nahrungserg�nzung durch Vitamin B12, Folat und Vitamin B6 bei �lteren Personen mit normalen Serumvitaminkonzentrationen und Homocysteinspiegeln seien als Vorhersage f�r zu erwartende zytotoxische Ereignisse aufgezeigt worden. Dennoch begr�nde die zytotoxische Aktivit�t weiterhin eine ernstzunehmende Besorgnis bei der Arzneimittelentwicklung der Antifolate (vgl. Anlage K 11/11a, Abs. [0004]).

43 5. Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung das technische Problem, die nachteiligen toxischen Effekte, die durch die Verabreichung von Pemetrexeddinatrium verursacht werden, ohne Beeintr�chtigung der therapeutischen Wirksamkeit zu reduzieren (BGH GRUR 2020, 1178 Rn. 20 - Pemetrexed II; BGH GRUR 2016, 921 Rn. 10 ff. - Pemetrexed; OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 53).

44 6. Zur L�sung dieses Problems schl�gt das Klagepatent in dem hier von der Kl�gerin geltend gemachten Anspruch 10 unter R�ckbezug auf die Anspr�che 1 bis 5 eine Verwendung vor, deren Merkmale sich wie folgt gliedern lassen (vgl. auch BGH GRUR 2020, 1178 Rn. 22 - Pemetrexed II):

45 1. Pemetrexeddinatrium wird verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels.

46 2. Das Arzneimittel dient der Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei S�ugern.

47 3. Das Arzneimittel soll in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon und mit Fols�ure verabreicht werden.

48 4. Das Vitamin B12 soll als intramuskul�re Injektion verabreicht werden.

49 Nach der Lehre des Klagepatents wird das Antifolat Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium in Kombination mit dem Methylmalons�ure verringernden Mittel Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht. Dabei geht das Klagepatent von der Erkenntnis aus, dass erh�hte Spiegel von Methylmalons�ure bei Patienten, die ein Antifolat bekommen, ein Indikator f�r das Auftreten von hierdurch hervorgerufenen toxischen Effekten wie erh�hter Mortalit�t und nicht-h�matologischen Ereignissen wie zum Beispiel Hautausschl�gen und M�digkeit sind. Die Verwendung von Methylmalons�ure senkenden Mitteln, zu denen insbesondere Vitamin B12 geh�rt, soll es erm�glichen, die genannten toxischen Effekte signifikant zu reduzieren und dabei die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats als Krebsmittel zu erhalten (Anlage K 11/11a, Abs. [0005]).

50 Nach Merkmal 1 wird Pemetrexed in der Salzform als Pemetrexeddinatrium verwendet, wobei bei der Verabreichung in L�sung aufgrund der Dissoziation negativ geladene PemetrexedAnionen und positiv geladene Natrium-Kationen vorliegen, so dass sich der lonenverbund aufl�st. Dabei geht die tumorhemmende Wirkung allein von dem Pemetrexedion aus. Hieraus folgt jedoch keine wortsinngem��e Auslegung der im Patentanspruch enthaltenen Angabe „Pemetrexeddinatrium“ �ber ihren Wortlaut hinaus, vielmehr ist mit der Verwendung des Begriffs „Pemetrexeddinatrium“ (Merkmal 1) ausschlie�lich die betreffende chemische Verbindung gemeint - also das Dinatriumsalz des Antifolats Pemetrexed - und fallen darunter auch bei funktionsorientierter Auslegung nicht allgemein Derivate von Pemetrexed, wie der Bundesgerichtshof in seiner Entscheidung Pemetrexed bereits festgestellt hat (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 34 - Pemetrexed). Vor diesem Hintergrund beruft sich die Kl�gerin im Streitfall auch nicht auf eine wortsinngem��e, sondern allein auf eine �quivalente Verletzung.

51 II. Die genannten Merkmale werden durch die von den Beklagten in der Bundesrepublik Deutschland angebotene Ausf�hrungsform des Pemetrexeddiarginin �quivalent verwirklicht.

52 1. Die angegriffene Ausf�hrungsform enth�lt gem�� der dazugeh�rigen Fachinformation (Anlage K 14) ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsl�sung bzw. ein Pulver f�r ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsl�sung bestehend aus Pemetrexeddiarginin zur Anwendung am Menschen mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom oder einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Gem�� dem Abschnitt „Pr�medikation“ der Fachinformation muss zur Reduktion der H�ufigkeit und Schwere von Hautreaktionen am Tag vor und am Tag der Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden, das einer zweimal t�glichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen muss. Zur Reduktion der Toxizit�t sind weiter t�glich orale Gaben von Fols�ure oder Multivitaminen mit Fols�ure (350 bis 1000 Mikrogramm) vorgesehen. Au�erdem m�ssen Patienten eine intramuskul�re Injektion Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nach jedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin-B12-Injektionen k�nnen am selben Tag wie Pemetrexed gegeben werden.

53 2. Der Bundesgerichtshof hat in seiner Entscheidung Pemetrexed (GRUR 2016, 921) festgestellt, dass eine �quivalente Verletzung des Klagepatents in Betracht kommen kann, wenn Pemetrexed nicht als Dinatriumsalz vorliegt, sondern ein anderes Salz (im dortigen Fall Kalium) verwendet wird. Vorliegend streiten die Parteien dar�ber, ob die angegriffene Ausf�hrungsform Pemetrexeddiarginin im Hinblick auf das in Merkmal 1 enthaltene „Pemetrexeddinatrium“ eine �quivalente Verwendung darstellt. Hiervon ist auf der Grundlage des Vortrags der Parteien sowie der von ihnen vorgelegten Dokumente auszugehen.

54 a) Damit eine vom Wortsinn des Patentanspruchs abweichende Ausf�hrung in dessen Schutzbereich f�llt, m�ssen drei Voraussetzungen erf�llt sein: Die Ausf�hrung muss erstens das der Erfindung zugrunde liegende Problem mit zwar abgewandelten, aber objektiv gleichwirkenden Mitteln l�sen. Zweitens m�ssen seine Fachkenntnisse den Fachmann bef�higen, die abgewandelte Ausf�hrung mit ihren abweichenden Mitteln als gleichwirkend aufzufinden. Die �berlegungen, die der Fachmann hierzu anstellen muss, m�ssen schlie�lich drittens am Sinngehalt der im Patentanspruch unter Schutz gestellten Lehre orientiert sein, was voraussetzt, dass der Patentanspruch in allen seinen Merkmalen nicht nur den Ausgangspunkt, sondern die ma�gebliche Grundlage f�r die �berlegungen des Fachmanns bildet. Sind diese Voraussetzungen erf�llt, ist die abweichende Ausf�hrung mit ihren abgewandelten Mitteln aus fachm�nnischer Sicht als der wortsinngem��en L�sung gleichwertige (�quivalente) L�sung in Betracht zu ziehen und damit nach dem Gebot des Artikels 2 des Protokolls �ber die Auslegung des Art. 69 EP� bei der Bestimmung des Schutzbereichs des Patents zu ber�cksichtigen (st. Rspr. vgl. BGH GRUR 2015, 361 Rn. 18 - Kochgef��; BGH GRUR 2002, 515, 517 - Schneidmesser I; GRUR 2007, 959, 961 - Pumpeinrichtung; BGH GRUR 2016, 921 Rn. 49 f. - Pemetrexed; OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 62). Der Schutzbereich des Patents wird auf diese Weise nach Ma�gabe dessen bestimmt, was der Fachmann auf der Grundlage der erfindungsgem��en Lehre als �quivalent zu erkennen vermag, und damit an dem Gebot des Art. 1 des Protokolls �ber die Auslegung des Art. 69 EP� ausgerichtet, bei der Bestimmung des Schutzbereichs einen angemessenen Schutz f�r den Patentinhaber mit ausreichender Rechtssicherheit f�r Dritte zu verbinden (BGH GRUR 2015, 361 Rn. 18 - Kochgef��; BGH GRUR 2011, 313 Rn. 35 - Crimpwerkzeug IV; BGH GRUR 2016, 921 Rn. 74 - Pemetrexed). Hintergrund der Erstreckung des Schutzbereichs auf �quivalente Benutzungsformen ist die Gefahr, dass dem Patentinhaber die gerechte Belohnung f�r die Bereicherung des Stands der Technik vorenthalten wird, wenn die angegriffene Ausf�hrungsform gegen�ber der Erfindung lediglich nahe liegende Ver�nderungen aufweist. Andererseits darf die Ausweitung des Schutzbereichs des Patents auf nicht wortsinngem��e Verwendungsformen nicht zu einer ungerechtfertigten „�bermonopolisierung“ f�hren.

55 b) Die drei genannten Voraussetzungen sind vorliegend erf�llt.

56 aa) Die erforderliche Gleichwirkung ist in Bezug auf die angegriffene Ausf�hrungsform zu bejahen.

57 (1) F�r die Frage der Gleichwirkung ist entscheidend, welche einzelnen Wirkungen die patentgem��en Merkmale - f�r sich und insgesamt - zur L�sung der den Patentanspr�chen zugrunde liegenden Aufgabe bereitstellen und ob diese Wirkungen bei der angegriffenen Ausf�hrungsform durch andere Mittel erzielt werden. Danach ist es erforderlich, den Patentanspruch darauf zu untersuchen, welche der Wirkungen, die mit seinen Merkmalen erzielt werden k�nnen, zur L�sung der zugrundeliegenden Aufgabe patentgem�� zusammenkommen m�ssen. Diese Gesamtheit repr�sentiert die patentierte L�sung und stellt deshalb die f�r den anzustellenden Vergleich ma�gebliche Wirkung dar (BGH GRUR 2015, 361 Rn. 19 - Kochgef��; BGH GRUR 2000, 1005, 1006 - Bratgeschirr; BGH GRUR 2012, 1122 Rn. 19 - Palettenbeh�lter III). Nur so ist gew�hrleistet, dass trotz Abwandlung bei einem oder mehreren Merkmalen lediglich solche Ausgestaltungen vom Schutzbereich des Patentanspruchs umfasst werden, bei denen der mit der gesch�tzten Erfindung verfolgte Sinn beibehalten ist. Als gleichwirkend kann eine Ausf�hrungsform nur dann angesehen werden, wenn sie nicht nur im Wesentlichen die Gesamtwirkung der Erfindung erreicht, sondern gerade auch diejenige Wirkung erzielt, die das nicht wortsinngem�� verwirklichte Merkmal erzielen soll (BGH GRUR 2015, 361 Rn. 19 - Kochgef��; BGH GRUR 2012, 1122 Rn. 26 - Palettenbeh�lter III).

58 (2) Zur L�sung der Aufgabe der klagepatentgem��en Erfindung, die nachteiligen toxischen Effekte, die durch die Verabreichung von Pemetrexeddinatrium verursacht werden, ohne Beeintr�chtigung der therapeutischen Wirksamkeit zu reduzieren, tragen die Merkmale von Anspruch 10 in der hier geltend gemachten Fassung bei, indem mit Pemetrexeddinatrium ein wirksames Antifolat (das Natriumsalz von Pemetrexed) zur Verf�gung gestellt wird, dessen potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen durch die Kombinationstherapie mit intramuskul�r injiziertem Vitamin B12 signifikant und ohne therapeutischen Wirkungsverlust reduziert werden. Dabei muss das Pemetrexeddinatrium aufgel�st und eine Infusionsl�sung hergestellt werden, die dem Patienten parenteral (also am Verdauungstrakt vorbei) intraven�s verabreicht wird. Im Zuge der Aufl�sung des Pemetrexeddinatriums dissoziiert die Pemetrexedverbindung, d.h. das negativ geladene Pemetrexed-Anion und das positiv geladene Natrium-Kation l�sen sich voneinander. F�r die therapeutische Wirkung der Tumorhemmung verantwortlich und mit den Nebenwirkungen verbunden, die erfindungsgem�� in der Kombinationstherapie reduziert werden, ist allein das Pemetrexed-Anion. Das Natrium-Kation spielt insoweit - wie dem Fachmann bekannt ist - keine Rolle (OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 65 f.).

59 (3) Diese Gesamtwirkung der Erfindung und insbesondere die Wirkung des in Merkmal 1 vorgesehenen Pemetrexeddinatriums erzielt das bei der angegriffenen Ausf�hrungsform verwandte Pemetrexeddiarginin ebenfalls. Auch hier erfolgt in der L�sung des Konzentrates eine Dissoziierung und liegt das Pemetrexed-Anion vor. Die Gleichwirkung wird also dadurch erreicht, dass das therapeutisch wirksame Pemetrexed-Anion bei der Herstellung unabh�ngig von der Ausgangsform des Pr�parats immer gleich vorliegt, im Rahmen der technischen Lehre die tumorhemmende Wirkung entfaltet und der wirkungsverlustfreien Nebenwirkungsreduktion mit Fols�ure und Vitamin B12 zug�nglich ist. F�r die L�sung der den Patentanspr�chen zugrunde liegende Aufgabe ist es dabei unerheblich, welches Gegenion zum Einsatz kommt, denn dieses hat weder Einfluss auf die Tumorhemmung noch auf die durch die tumorhemmende Wirkung von Pemetrexed verursachten Nebenwirkungen noch auf die Wirkungen von Vitamin B 12 oder Fols�ure, die diese Nebenwirkungen verringern, ohne die tumorhemmende Wirkung zu beeinflussen (siehe auch eidesstattliche Versicherung Prof. S. vom 31.01.2019, Anlage K 18 Rn. 15).

60 (4) Soweit die Beklagten vorbringen, f�r die Beurteilung der Gleichwirkung sei das Merkmal „zur Herstellung eines Arzneimittels“, das Ausdruck der medizinischen Zweckbindung sei, bei der Bestimmung der erfindungsgem��en Aufgabe des Klagepatents zur ber�cksichtigen, ist auf die hierzu ergangenen Feststellungen des Bundesgerichtshofs in seiner Entscheidung Pemetrexed (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 83, 84) zu verweisen, wonach Gegenstand der Patentanspr�che des Klagepatents nicht ein Herstellungs- oder Zubereitungsverfahren ist - auch wenn der Anspruch aufgrund der Formulierung im Schweizer Anspruchsformat („Swiss type claim“) dem Wortlaut nach auf die Herstellung gerichtet ist -, sondern die Eignung des Stoffes f�r einen bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich eine dem Stoff innewohnende Eigenschaft (vgl. auch BGH GRUR 2020, 1178 Rn. 40 - Pemetrexed II). Vor diesem Hintergrund verm�gen auch die von Beklagtenseite angef�hrten Unterschiede zwischen Natrium und Arginin, etwa im Hinblick auf die Stabilit�t und L�slichkeit, an der Annahme der Gleichwirkung nichts zu �ndern. Denn wie sich insbesondere aus einem Vergleich der Fachinformationen (Anlagen K 10 und HL 14) ergibt, sind bez�glich der Wirkungen, die nach der hier allein in den Blick zu nehmenden Lehre des Klagepatents erzielt werden sollen, derartige unterschiedliche chemische oder pharmazeutische Eigenschaften des Salzbildners Arginin nicht relevant. Die Eignung der angegriffenen Ausf�hrungsform Pemetrexeddiarginin f�r den klagepatentgem��en medizinischen Einsatzzweck wird vielmehr - was auch die Beklagtenseite nicht in Abrede stellt - durch die Verwendung des Arginins ebenso uneingeschr�nkt erreicht. Dies wird auch best�tigt durch den „Public Assessment Report“ des dezentralen Zulassungsverfahrens des Produkts in den Niederlanden (Anlage K 19). Dort wird auf Seite 3 unter Ziffer I, letzter Absatz, sowie auf Seite 7 unter Ziffer IV.5 ausgef�hrt, dass keine Bio�quivalenzstudien durchgef�hrt wurden. Auf Seite 6 unter Ziffer IV.2, zweiter Absatz, wird dargestellt, dass trotz unterschiedlicher anf�nglicher Bereitstellung (Konzentrat bei der angegriffenen Ausf�hrungsform gegen�ber lypholisiertem Pulver bei A) die Infusionsl�sung keine Unterschiede aufweist und die unterschiedlichen Zusatzstoffe („excipients“) keine Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Pemetrexed haben, so dass es als gleichwirkend anzusehen ist (dritter Absatz: „may be considered as pharmaceutically equivalent, with the same efficacy/safety profile as known for the active substance of the reference medicinal product“). Entgegen dem - insoweit nicht n�her ausgef�hrten - Vorbringen der Beklagten (Klageerwiderung, S. 5, Rz. 14) ist auch nicht ersichtlich, dass f�r die vorliegende Fragestellung ein technischer Unterschied zwischen zulassungsrechtlicher und patentrechtlicher �quivalenz besteht.

61 bb) Die abgewandelte Ausf�hrung war zum Priorit�tszeitpunkt f�r den angesprochenen Fachmanns auch als gleichwirkend auffindbar.

62 (1) Die f�r eine �quivalente Benutzung vorausgesetzte Auffindbarkeit f�r den Fachmann ist regelm��ig dann zu bejahen, wenn das durch die Erfindung gel�ste Problem mit gleichwirkenden Mitteln gel�st wird, die der Durchschnittsfachmann im Priorit�tszeitpunkt mit Hilfe seiner Fachkenntnisse und aufgrund von �berlegungen auffinden konnte, die sich an der in den Patentanspr�chen umschriebenen Erfindung orientieren (BGH GRUR 2002, 515, 517 - Schneidmesser I; BGH GRUR 2002, 511, 512 - Kunststoffrohrteil; BGH GRUR 1991, 436, 440 - Befestigungsvorrichtung II; BGH GRUR 1988, 896, 899 - Ionenanalyse). Dies ist jedenfalls dann der Fall, wenn der Fachmann gegen�ber der Lehre des Klagepatents kein erfinderisches Bem�hen einsetzen musste (BGH GRUR 1994, 597, 600 - Zerlegvorrichtung f�r Baumst�mme).

63 (2) Die Auffindbarkeit des in der angegriffenen Ausf�hrungsform verwendeten Arginins im Priorit�tszeitpunkt des Klagepatents ist nach dem zugrunde liegenden Sachverhalt unter Ber�cksichtigung des beiderseitigen Vortrags sowie der von den Parteien vorgelegten Dokumente zu bejahen.

64 (a) Zwar weisen weder das Klagepatent noch das urspr�ngliche Stoffpatent EP ’677 auf eine Verwendung von Pemetrexed mit konkret Arginin hin. F�r den angesprochenen Durchschnittsfachmann war allerdings zum Priorit�tszeitpunkt in Kenntnis des Klagepatents ersichtlich, dass f�r die L�sung der Aufgabe der Patentanspr�che anstelle des Natriumions auch ein alternatives Gegenion zu dem Pemetrexed-Anion eingesetzt werden k�nnte, da die aufgabengem��en Wirkungen des Patents allein durch das Pemetrexed-Anion hervorgerufen werden und die Wahl des Kations insoweit keine Rolle spielt (vgl. bereits OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 73).

65 (b) Es besteht - insoweit sind sich die Parteien grunds�tzlich einig (vgl. Klage, S. 17; Klageerwiderung, S. 6, Rz. 17) - auch kein Erfordernis, wonach nur das „naheliegendste“ Austauschmittel im Rahmen der �quivalenzpr�fung als auffindbar zu werten ist. Ein Austauschmittel kann vielmehr auch dann ohne erfinderische T�tigkeit als gleichwirkend aufgefunden werden, wenn es noch andere „naheliegendere“ Varianten gibt (vgl. OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 74). Auf die Frage, inwieweit auch die Verwendung von Austauschmitteln, die der Fachwelt zum Priorit�tszeitpunkt noch nicht zur Verf�gung standen bzw. noch nicht bekannt waren, eine �quivalente Verletzung begr�nden k�nnen, kommt es somit im Streitfall nicht an (vgl. Scharen in: Benkard, 11. Aufl. 2015, PatG � 14 Rn. 113 m.w.N.; Mes, in: Mes, 5. Aufl. 2020, PatG � 14 Rn. 80 ff.).

66 (c) Die Parteien haben zur Frage der Auffindbarkeit zahlreiche Dokumente und eidesstattliche Versicherungen vorgelegt, wobei letztere hier wie im Folgenden als qualifizierter Parteivortrag zu werten sind. Aus Sicht der Kammer zeigt dabei insbesondere die Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung (Opposition Division) des EPA vom 16.10.2019 (Anlage K 36) betreffend das Patent EP ’064 als sachkundige Stellungnahme einer unabh�ngigen Stelle deutlich, dass die Verwendung von Arginin zum Priorit�tszeitpunkt f�r den Fachmann nahelag. In dieser Entscheidung hat die Einspruchsabteilung f�r das Patent EP ’064 eine erfinderische T�tigkeit abgelehnt und sich dabei auch zum Naheliegen der Verwendung von Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed ge�u�ert. Gem�� der Anlage K 36 hat sie hierzu ausgef�hrt:

„15.4.12 It is known that pemetrexed in its free acid form is poorly soluble (D10a, p. 3, I. 22). Therefore it is considered that the person skilled in the art would be motivated to prepare a salt of this compound. Arginine is a very well known counterion for acidic drugs as shown in D4 (Table III, p. 5; D5, p. 740, Section II, penultimate line of the paragraph; D6, Table 1, p. 428; D8a, p. 417, Table 8). Furthermore it is known that the formation of an arginine salt may improve the stability of some drugs (Table III of D4 and D5, p. 752, I. 1-4). Therefore it is considered that arginine would have been taken into consideration as a suitable salt former. Thus, the Opposition Division considers that the choice of arginine as counterion does not involve any inventive ingenuity as the person skilled in the art would have been prompted from the prior art available to provide the present salt.“

67 Die Einspruchsabteilung geht in seiner Entscheidung folglich davon aus, dass der Fachmann aufgrund der schlechten L�slichkeit des Wirkstoffs Pemetrexed in seiner reinen S�ureform veranlasst gewesen w�re, ein Pemetrexed-Salz herzustellen. Ferner stellt die Einspruchsabteilung unter Bezugnahme auf die D 4 (Anlage K 20) sowie D 5 (Anlage K 21), D 6 (Anlage K 27) und D 8a fest, dass Arginin ein sehr gut bekanntes Gegenion f�r s�urehaltige Wirkstoffe ist. Deswegen w�re Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed vom Fachmann in Erw�gung gezogen worden, ohne dass es daf�r einer erfinderischen T�tigkeit bedurft h�tte.

68 Die Entgegenhaltung D 4 stammt aus 1977, die Entgegenhaltung D 5 aus 1996, die Entgegenhaltung D 6 aus 2000 und die Entgegenhaltung D 8a aus 2011 (vgl. Anlage K 2, S. 43). Damit steht zur �berzeugung der Kammer fest, dass auch zum hier relevanten Priorit�tszeitpunkt im Jahr 2000 jedenfalls aufgrund der Schriften in D 4 und D 5 der Fachmann die Kenntnis von Arginin als geeignetes Gegenion f�r s�urehaltige Wirkstoffe hatte und seine Verwendung folglich ohne erfinderische T�tigkeit in Erw�gung gezogen h�tte.

69 Zwar ist den Beklagten zuzugestehen, dass die Einspruchsabteilung zu dieser Beurteilung auch unter Bezugnahme auf die Entgegenhaltung D 8a gelangt. Daraus ergibt sich zur �berzeugung der Kammer jedoch nicht, dass die Einspruchsabteilung im Wesentlichen wegen dieser Entgegenhaltung zu ihrer Auffassung gelangt ist. Dagegen spricht etwa, dass der Satz „Arginine is a very well known counterion for acidic drugs as shown in D4 (…)“ im Text vor dem die Nachweise enthaltenen Klammerzusatz nur die Entgegenhaltung D 4 nennt und der Satz „Furthermore it is known that the formation of an arginine salt may improve the stability of some drugs (…)“ sogar (im Klammerzusatz) allein auf die Entgegenhaltungen D 4 und D 5 Bezug nimmt.

70 Die Aussage der Einspruchsabteilung unter Ziffer 15.4.12 wird auch nicht durch die nachfolgenden Ausf�hrungen, etwa unter Ziffer 15.4.17 in Frage gestellt oder relativiert. Zwar bezieht sich die Einspruchsabteilung bei ihrer Aussage dort nur noch auf die Entgegenhaltung D 8a, die nach der hier ma�geblichen Priorit�t des Klagepatents ver�ffentlicht wurde. Daraus kann aber nicht geschlossen werden, dass damit die unter Ziffer 15.4.12 gemachte Aussage nicht zutrifft oder ihre Grundlage allein in der Entgegenhaltung D 8a h�tte. Hierf�r gibt es keine Anhaltspunkte. Die Ausf�hrungen unter Ziffer 15.4.17 sind vielmehr so zu verstehen, dass dort unabh�ngig von der von der Einspruchsabteilung vertretenen Ansicht einzelne Argumente der Patentinhaberin adressiert werden, ohne dass dies die zuvor gemachten Feststellungen relativiert.

71 Aus den oben dargelegten Gr�nden ist die Kammer - anders als das Oberlandesgericht M�nchen in seinem Urteil �ber die Berufung der hiesigen Beklagten im Verf�gungsverfahren vom 25.02.2021, Az. 6 U 5222/20 (Anlage K 2, S. 42/43) - weiterhin der Auffassung, dass bereits aufgrund der Entscheidungsgr�nde der Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung des EPA vom 16.10.2019 (Anlage K 36) das Naheliegen von Arginin als Austauschmittel f�r Natrium zu bejahen ist. Dar�ber hinaus sind aber aus Sicht der Kammer auch die Entgegenhaltungen D 4 und D 5 bei n�herer Betrachtung f�r sich genommen geeignet, die Auffassung der Einspruchsabteilung zu st�tzen. So folgt aus der Tabelle III der D 4 (= Berge et al., Anlage K 20), dass bereits 1977 Arginin als ein „potentiell n�tzliches Salz f�r pharmazeutische Wirkstoffe“ („Potentially Useful Salt Forms of Pharmaceutical Agents“) in Betracht kam. Auch die D 5 (= Anderson et al., Anlage K 21) erw�hnt Arginin als m�glichen Salzbildner. Insgesamt sprechen zwar die Entgegenhaltungen D 4 und D 5 (sowie D 6) jeweils nur von der M�glichkeit, Arginin als Salzbildner zu verwenden. Das reicht zur �berzeugung der Kammer aber f�r ein Auffinden ohne erfinderisches Zutun aus, da der angesprochene Fachmann durch die Dokumente veranlasst war, gerade Arginin als alternativen Salzbildner in den Blick zu nehmen.

72 (d) Es kann hier jedoch dahinstehen, ob bereits die Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung des EPA (Anlage K 36) oder zumindest die Entgegenhaltungen D 4 und D 5 f�r sich genommen als ausreichend angesehen werden k�nnen, die Auffindbarkeit von Arginin als Austauschmittel im Priorit�tszeitpunkt zu begr�nden, da jedenfalls - insoweit in Einklang mit dem Urteil des Oberlandesgerichts M�nchen vom 25.02.2021, Az. 6 U 5222/20 (Anlage K 2, S. 43 ff.) - bei zus�tzlicher Ber�cksichtigung der weiteren von der Kl�gerin vorgetragenen Argumente und vorgelegten Dokumente im Ergebnis davon auszugehen ist, dass f�r den Fachmann die Verwendung von Arginin als m�glichen Salzbildner f�r Pemetrexed ohne erfinderischen Schritt auffindbar war.

73 So wird Arginin auch in der Entgegenhaltung D 6 (Bastin et al., Anlage K 27) aus dem Jahr 2000 bereits als „�blicher“ pharmazeutischer Salzbildner, n�mlich als Kation f�r die Salzbildung mit S�uren, bezeichnet (siehe Tabelle 1, S. 428: „classification of common pharmaceutical salts“), wobei diese Ver�ffentlichung bereits am 24.02.2000 eingereicht wurde (siehe Anlage K 27, S. 435) und sich im �brigen die dort festgestellte „�blichkeit“ von Arginin als pharmazeutischer Salzbildner bereits vor diesem Zeitpunkt entwickelt haben muss. Zudem war neben der in den Entgegenhaltungen D 4 (Anlage K 20) und D 5 (Anlage K 21) und D 6 (Anlage K 27) dem Fachmann aufgezeigten theoretischen M�glichkeit, Arginin - eine k�rpereigene Aminos�ure - als Salzbildner zu verwenden, auch eine praktische Verwendung von Arginin in Arzneimittelzusammensetzungen schon weit vor dem Priorit�tszeitpunkt vorbekannt. Dies zeigt nicht nur die Zulassung eines oral zu verabreichenden Ibuprofen-Pr�parats in Form eines L-Argininsalzes unter dem Markennamen „Spedifen/Spidifen“ in der Schweiz seit dem Jahr 1990 (Anlage K 22), sondern dar�ber hinaus auch die bereits seit dem Jahr 1986 bekannte Verwendung von Arginin in dem parenteral zu verabreichenden Antibiotikum Azactam� (vgl. eidesstattliche Versicherungen Prof. S. vom 22.07.2020, Anlage K 23, und 02.12.2020, Anlage K 24). Das Antibiotikum Azactam� enth�lt nach den Erl�uterungen von Herrn Prof. S. neben dem pharmazeutischen Wirkstoff Aztreonam als einzigen Hilfsstoff L-Arginin, wobei Arginin hier als Gegenion f�r einen sauren Wirkstoff eingesetzt werde und der Wirkstoff Aztreonam ebenso wie Pemetrexed zur Salzbildung mit Arginin f�hige Carboxyls�uregruppen aufweise (vgl. eidesstattliche Versicherung Prof. S. vom 02.12.2020, Anlage K 24). Zwar wird seitens der Beklagten bestritten, dass Arginin in dem Antibiotikum Azactam� die Funktion eines Salzbildners zukomme, wobei sie sich u.a. auf eine eidesstattliche Versicherung von Frau Prof. T. st�tzt (Schriftsatz vom 12.10.2021, S. 4 mit Verweis auf Anlage AR 17, S. 3 f., Rz. 5; vgl. Klageerwiderung, S. 26, Rz. 86, 88). Jedoch ist jedenfalls unstreitig, dass es sich bei Azactam� wie bei dem streitgegenst�ndlichen Medikament um ein parenteral verabreichtes Medikament handelt sowie dass Azactam� zur Salzbildung f�hige Carboxyls�uregruppen aufweist und L-Arginin als einzigen Hilfsstoff enth�lt. Das Medikament Azactam� bzw. eine Kombination des Wirkstoffs Aztreonam mit Arginin war zum Priorit�tszeitpunkt auch bereits Gegenstand zahlreicher Ver�ffentlichungen bzw. Dokumente (Anlagen K 39 bis HL 46), die - was jedenfalls teilweise auch von den Beklagten best�tigt wird (Klageerwiderung, S. 26, Rz. 87) - zum allgemeinen Fachwissen zu rechnen sind (Klage, S. 26 f.). Dies gilt insbesondere f�r das Federal Register der FDA aus dem Jahr 1987 (Anlage K 41, S. 4615, L.e Spalte), die Rote Liste aus dem Jahr 1987 (Anlage K 44) sowie das Deutsche �rzteblatt aus dem Jahr 1985, das auf eine Berichtigung der Roten Liste zu Azactam� verweist (Anlage K 45, S. 1377, L.e Spalte). Entgegen der Ansicht der Beklagten (Klageerwiderung, S. 26/27, Rz. 88) kommt es daher vorliegend nicht darauf an, wie lange die Kl�gerin im Rahmen Verf�gungsverfahren zum Auffinden dieses Medikaments ben�tigte. Daneben wird Azactam� in dem Lehrbuch „Pharmakologie und Toxikologie“ von L�llmann und Mohr aus dem Jahr 1999 (Anlage K 42, S. 404 f.) und dem Pharmazeutischen W�rterbuch „Hunnius“ von Burger und Wachter aus dem Jahr 1998 (Anlage K 43, S. 170) erw�hnt und war Gegenstand der Berichterstattung �ber eine Vertriebsvereinbarung auf dem Portal Pharmaceutical Online im Jahr 1998 (Anlage K 46). Formulierungen von Aztreonam mit Arginin werden in dem Artikel von Creasey et al. aus dem Jahr 1985 (Anlage K 39, S. 234, L.e Spalte) und in dem US-Arzneibuch „The United States Pharmacopeia“ aus dem Jahr 1995 (Anlage K 40, S. 155, rechte Spalte) beschrieben. Dar�ber hinaus zeigt die in Anlage K 23 von Herrn Prof. S. dargestellte und daneben auch aus dem vorgelegten Auszug aus der Roten Liste 1999 (Anlage K 28) ersichtliche Verwendung von Arginin als Hilfsstoff und in anderer Weise in verschiedenen, bereits im Priorit�tszeitpunkt zugelassenen Arzneimitteln, dass Arginin zum Priorit�tszeitpunkt im Arzneimittelbereich bereits eine Rolle gespielt hat.

74 Schlie�lich hat die Kl�gerin erg�nzend noch eine Reihe weiterer Ver�ffentlichungen vorgelegt, die bereits weit vor dem Jahr 2000 Arginin als Salzbildner f�r Wirkstoffe verschiedener Therapiegebiete unter anderem auch zur parenteralen Anwendung beschreiben (Anlagen K 28 bis HL 34). So wird in dem Lehrbuch von Pfeifer et al., 1995 (Anlage K 28), Arginin als diskutierter Salzbildner bei Arzneistoffen mit unzureichender Bioverf�gbarkeit im Zusammenhang mit dem Schmerzmittel Diclofenac dargestellt. Dieser Lehrbuchauszug zeigt jedenfalls, wie auch die Beklagten selbst zugestehen (vgl. Klageerwiderung, S. 28, Rz. 95), dass der Fachmann Arginin m�glicherweise im Allgemeinen als Salzbildner in Betracht gezogen h�tte, wenngleich er - wie von der Beklagtenseite weiter angef�hrt - aufgrund der individuellen Reaktionsm�glichkeiten eines jeden Wirkstoffs bei der Salzbildung daraus nicht ohne die Durchf�hrung von Tests h�tte ableiten k�nnen, ob Arginin als Salzbildner konkret f�r Pemetrexed in Betracht kommt. Der Auszug aus dem Buch von Georgiev, 1983 (Anlage K 29), verweist auf Arginin als Salzbildner f�r den als Antirheumatikum eingesetzten Wirkstoff Mefenamins�ure; die Autoren f�hren ferner ein LArgininsalz des Wirkstoffs Flufenamins�ure an (S. 303). In ihrem als Anlage K 30 vorgelegten Aufsatz aus dem Jahr 1987 beschreiben Iwaoku und Nakano Arginin als Salzbildner f�r den als Bet�ubungsmittel eingesetzten Wirkstoff Phenobarbital (S. 4647, Fig. 2). In dem Aufsatz von Yaginuma et al., 1981 (Anlage K 31), wird der Einfluss von „Basic Amino Acids“ auf die Resorption von Diclofenac behandelt (S. 3326 im Abstract). Hierf�r wird unter anderem auch ein Diclofenacsalz mit Arginin beschrieben. In dem Aufsatz von Fini et al., 1998 (Anlage K 32), werden verschiedene Salzformen des Wirkstoffs Ursodesoxychols�ure genannt, darunter auch ein Argininsalz (S. 45, im Abstract). In dem als Anlage K 33 vorgelegten Aufsatz aus dem Jahr 1989 legen DeForrest et al. dar, dass eine Argininsalzform der ACE inhibierenden Einheit des Wirkstoffes Zofenopril im Versuch an S�uger verabreicht wurde (S. 887 im Abstract). Die Verabreichung erfolgte intraven�s (i.v.), d.h. parenteral. Der als Anlage K 34 vorgelegte Aufsatz von Singhvi et al., 1990, beschreibt, dass das auch schon von DeForrest et al. beschriebene Argininsalz der ACE inhibierenden Einheit des Wirkstoffes Zofenopril in einer Studie nun auch an Menschen verabreicht wurde (S. 973, L.e Spalte). Auch hier erfolgte die Verabreichung intraven�s, also parenteral. Die Kl�gerin hat weiterhin unter Verweis auf die eidesstattliche Versicherung des Herrn Prof. L. vom 06.02.2021 (Anlage K 35 unter Ziff. 12) dargelegt, dass es sich bei den vorstehend genannten Ver�ffentlichungen um Ausz�ge aus bekannten Zeitschriften bzw. Monographien handelt, die ein Durchschnittsfachmann regelm��ig liest und auswertet, was insoweit auch nicht von den Beklagten bestritten wurde. Herr Prof. L. f�hrt in Anlage K 35 weiter aus, dass die Mehrheit dieser Dokumente (Anlagen K 28 bis K 34 sowie - bez�glich Azactam� - HL 43 bis HL 46) Argininsalze von Wirkstoffen beschrieben, die wie Pemetrexed Carboxygruppen aufwiesen. Auch in dem Aufsatz Morris et al. aus dem Jahr 1994 (Anlage K 38, S. 217, L.e Spalte) wird Arginin f�r die Entwicklung eines Salzes f�r Statine empfohlen, die ebenfalls eine Carboxylgruppe aufweisen (Klageerwiderung, S. 29, Rz. 98).

75 Weiterhin legt Herr Prof. L. in Anlage K 35 dar, dass bei Pemetrexed die Salzbildung an einer Glutamins�ure-Seitenkette (Glutamylseitenkette) erfolge, wobei der Fachmann bereits seit dem Jahr 1958 die Salzbildung aus Glutamins�ure mit Arginin kenne. So sei das Salz aus den beiden Aminos�uren L-Glutamins�ure und L-Arginin in der US 2,851,482 aus 1958 als Ersatz f�r Kochsalz (NaCl) beschrieben worden. In der US 3,020,201 aus dem Jahr 1962 werde dar�ber hinaus das Argininsalz der Glutamins�ure als geeignet f�r die parenterale Applikation beschrieben. Weiterhin seien seit Offenlegung der DE 2 063 027 (nachfolgend: DE ’027) im Jahr 1971 Argininsalze von Folaten zur parenteralen Verabreichung bekannt gewesen. In der DE ’027 werde L-Arginin als Salzbildner f�r Tetrahydrofols�ure genannt, wobei THFA und Pemetrexed die gleiche Glutamylseitenkette aufwiesen.

76 F�r die Frage der Auffindbarkeit des Arginin im Priorit�tszeitpunkt ist insoweit nicht relevant, f�r welche Indikation die jeweiligen Arzneimittel bestimmt waren, bei denen Arginin im Priorit�tszeitpunkt bereits zum Einsatz kam oder diskutiert wurde, vielmehr wird der angesprochene Fachmann sich hier mit der chemischen Formulierung der jeweiligen Stoffe befassen. Ma�geblich ist, ob sich der Fachmann vor dem Hintergrund des vorhandenen Wissenstandes veranlasst sah, Arginin als Gegenion bzw. Salzbildner f�r Pemetrexed heranzuziehen, um die patentgem��e Aufgabe zu l�sen, n�mlich die mit der Verabreichung des verwendeten Antifolats verbundenen Nebenwirkungen signifikant zu reduzieren, ohne die therapeutische Wirksamkeit nachteilig zu beeinflussen. Dies ist auf Grundlage des von der Kl�gerin dargelegten Kenntnisstands des Fachmanns zu Arginin als m�glichem Salzbildner anzunehmen. Die Verwendung des Arginins als Gegenion zur Pemetrexeds�ure mag zwar die Durchf�hrung labortechnischer Versuche vorausgesetzt haben. Es ist allerdings nicht ersichtlich und seitens der Beklagten auch nicht hinreichend substantiiert dargelegt, dass derartige Versuche einen das Erkenntnisverm�gen des Durchschnittsfachmanns �bersteigenden Aufwand erfordert h�tten, also �ber - ggf. zeitaufw�ndige - Routineversuche hinausgingen und ein erfinderisches Bem�hen voraussetzten (vgl. OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 73; s.a. Widerrufsentscheidung der Einspruchsabteilung des EPA vom 16.10.2019 betreffend das Patent EP ’064, Anlage K 36, Ziff. 15.4.18: „Finally the Patentee argued it was difficult to prepare the arginine salt. However there appears not to be any technical prejudice in the field as the pemetrexed sodium salt has already been prepared (D1 and D 2) and this assertion has not been supported by experimental evidence. Furthermore the fact that a product is difficult21 O 9358/21 - Seite 27 - to obtain does not automatically confer an inventiveness to the product.“ - Hervorhebung hinzugef�gt).

77 Diese Beurteilung wird geteilt durch die Feststellungen des Handelsgerichts Barcelona in seinem Beschluss vom 04.06.2020 (Anlagen K 37/37a). Das Handelsgericht gelangte dort auf der Grundlage eines fachlichen Gutachtens und unter Ber�cksichtigung des Artikels von Berge et al. (Anlage K 20 = D 4) und Bastin et al. (Anlage K 27 = D 6) ebenfalls zu der Erkenntnis, dass es in Expertenkreisen bereits seit den 1970er-Jahren allgemein bekannt gewesen sei, dass Argininsalz als Bildner alternativer Salze zum Natrium verwendet werden konnte, dass es sicher und angemessen zu diesem Zweck einsetzbar gewesen sei und dass es ein gemeines Mittel zur Herstellung von Salzen pharmazeutischer Wirkstoffe dargestellt habe (vgl. Anlage K 37a Rn. 5.9 und 6.9). Dabei stelle die Auswahl eines bestimmten Salzes f�r den Experten in der Materie eine Routineentscheidung dar (Anlage K 37a, Rn. 5.10).

78 (e) Das hiergegen gerichtete Vorbringen der Beklagten vermag nicht zu �berzeugen.

79 (aa) Soweit sie auf die Erteilung des europ�ischen Patents EP ’666 (Anlage AR 14a) abstellen (Klageerwiderung, S. 15 ff.), das eine „Liquid Pharmaceutical Composition Comprising Pemetrexed“ („Fl�ssige pharmazeutische Zusammensetzung mit Pemetrexed“) betrifft, vermag diese die Annahme der Auffindbarkeit f�r den Fachmann nicht zu entkr�ften. Wie in der Beschreibung des EP ’666 ausgef�hrt wird, liegt diesem Patent die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel enthaltend den Wirkstoff Pemetrexed zur Verf�gung zu stellen, das lange haltbar und sicher ist (Abs. [0008]). Die mittels der beanspruchten pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung zu l�sende Aufgabe ist somit eine andere, als diejenige, die vom Klagepatent gel�st wird. Denn das EP ’666 betrifft nicht die Krebsbehandlung in einer Kombinationstherapie mit Vitamin B12, sondern offensichtlich Fragen der Arzneimittelformulierung bzw. der Bereitstellung einer Arzneistoffl�sung, die gegen�ber dem Stand der Technik besonders lagerstabil sein soll. Als L�sung schl�gt das EP ’666 in seinem Hauptanspruch 1 eine fl�ssige pharmazeutische Zusammensetzung vor, die

a) Pemetrexed-Dis�ure,

b) Arginin,

c) wenigstens einen monothiolischen Antioxidanten,

d) 10-200 mg/ml Propylenglycol und e) ein oder mehrere parenterale L�sungsmittel enth�lt (Abs. [0009]).

80 Die erfinderische Leistung liegt hier in der Erkenntnis, dass die Haltbarkeit und Stabilit�t des Pemetrexed-Arzneimittels verbessert wird. Das Arginin dient insoweit nicht lediglich der Zurverf�gungstellung eines Gegenions f�r das Pemetrexedanion, wie es nach der Lehre des Klagepatents die (alleinige) Funktion des Natriums - das in der angegriffenen Ausf�hrungsform durch Argininersetzt wird - ist. Das EP ’666 betrifft dabei eine pharmazeutische Formulierung und nicht - wie das Klagepatent - eine therapeutische Anwendung.

81 Anhaltspunkte daf�r, dass Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed nicht auffindbar gewesen w�re, also hierin bereits eine erfinderische Leistung begr�ndet w�re, ergeben sich aus der Patenterteilung des EP ’666 demgegen�ber nicht. Insbesondere kann auch vor dem Hintergrund der von der Beklagtenseite in Bezug genommenen Historie des Erteilungsaktes (Anlagen AR 14b und 14c) nicht festgestellt werden, dass die erfinderische Leistung gerade in der Verwendung des Arginins liegen sollte. So wurde in der Anlage AR 14b auf Seite 6 unter Ziffer 3 ausgehend von der Entgegenhaltung D 3 (WO 2012/015810 A 2) eine erfinderische T�tigkeit verneint. Daraufhin wurden von der Anmelderin (S B.V.) mit der als Anlage AR 14c vorgelegten Eingabe vom 06.12.2017 ge�nderte Anspr�che eingereicht, die unter anderem eine Beschr�nkung auf Arginin enthielten. In ihrer Eingabe (Anlage AR 14c) f�hrt die Anmelderin auf Seite 2, zweiter Absatz, ausgehend von der Entgegenhaltung D 1 (WO 2013/179248 A 1) aus, dass die ge�nderten Anspr�che neben der Beschr�nkung auf Arginin - als nach ihrer Auffassung „haupts�chlicher“ Unterschied zur D 1 - auch Unterschiede in Bezug auf die D 1 hinsichtlich des angegebenen pHWerts sowie der Mengenangaben zu Propyleneglycol aufwiesen. Der technische Effekt, der sich aus diesen Unterschieden ergebe („the technical effect arising of these differences“), sei eine exzellente Lagerstabilit�t. Weiter wird im letzten Absatz aus Seite 2 der Eingabe festgestellt: „The present invention shows that liquid compositions comprising pemetrexed diacid and arginine, with the particular combination of excipients as given in claim 1 and within the pH range of 8.3 to 9.1, result in toxicological safe compositions exhibiting excellent long term stability.“ Die Anmelderin hat also zur Begr�ndung der erfinderischen T�tigkeit auf s�mtliche genannten Unterschiede abgestellt und nicht allein auf die Verwendung von Arginin. Zwar hat die Anmelderin auf Seite 2 unten/Seite 3 oben ihrer Eingabe weiter ausgef�hrt, dass die Verwendung von Arginin „sehr �berraschend“ eine sehr viel h�here Stabilit�t im Vergleich zu Zusammensetzungen mit Meglumin und Thromethamin ergeben habe, wie in den Tabellen 1 und 2 auf Seite 3 gezeigt, ausweislich derer im Rahmen der dargestellten Versuchsergebnisse der pH-Wert und das Propylenglycol jeweils vergleichbar gewesen seien, so dass die Wirkungen laut Tabelle 2 nur durch das Arginin verursacht worden sein k�nne. Hierzu hat allerdings das EPA in seiner Entscheidung vom 16.10.2019 zum EP ’064 (Anlage K 36) unter Ziffer 15.4.8 festgestellt, dass die Daten in den dargestellten Versuchen nicht als vergleichbar anzusehen seien und daher diesen angeblichen Effekt des Arginin gegen�ber Meglumin und Thromethamin nicht zu st�tzen verm�gen („However these data do not show convincingly that the arginine salt of pemetrexed has improved properties compared to the meglumine and thromethamine salts because the solution contains pemetrexed and arginine in a 1:3 molar ratio whereas the molar ratio between pemetrexed and meglumine or thromethamine is only 1:2.5. Therefore these experimental data are not comparable.“). Auch in Absatz [0022] der Patentbeschreibung der EP ’666 wird die Verwendung von Propylenglycol zusammen mit Pemetrexed als „�berraschend“ wirksam f�r eine verbesserte Stabilit�t beschrieben. Weiterhin werden in der Patentschrift des EP ’666 Tests beschrieben, aus denen sich ergibt, dass keine Stabilisierung erzielt wurde, wenn das Propyleneglycol fehlte (vgl. Tabellen in Abs. [0046] und [0047] zu den Beispielen 8 bis 10). Gegen die Annahme, dass allein die Verwendung des Arginin in Kombination mit Pemetrexed-Dis�ure zur Patenterteilung gef�hrt hat, spricht im �brigen, dass f�r diese Kombination auch die sonstigen Erw�gungen gelten m�ssten, die das EPA im Rahmen des Widerrufs des EP ’064 aufgestellt hat (vgl. Anlage K 36, s.o.).

82 Im Ergebnis l�sst sich somit nicht feststellen, dass im Rahmen des Erteilungsverfahrens keine weitergehenden Erw�gungen eine Rolle gespielt haben k�nnen, als sie im Rahmen der vorliegenden �quivalenzpr�fung zu pr�fen sind, so dass der sachkundige Erteilungsakt des EP ’666 nicht dagegen spricht, dass die Verwendung des Arginins als Gegenion zu Pemetrexed ohne �berlegungen von erfinderischem Rang aufzufinden war (vgl. Rinken/K�hnen, in: Schulte, PatG, 10. Aufl. 2017, � 14 Rn. 93 unter c)).

83 (bb) Entgegen dem Vorbringen der Beklagten belegt auch das als Anlage AR 15 in Bezug genommene Patent EP ’612 nicht, dass „[s]elbst die Experten der Kl�gerin (…) die Verwendung des Argininsalzes f�r Pemetrexed im Priorit�tsjahr 2001 nicht in Erw�gung gezogen“ h�tten (vgl. Klageerwiderung, S. 19 f., Rz. 62 ff.), vielmehr ist die Aufz�hlung von Salzen, den der Begriff „Pemetrexed“ laut Absatz [0020] umfassen soll, in der Anlage AR 15 nicht abschlie�end („.for example…“).

84 (cc) Auch die von den Beklagten in der Klageerwiderung (S. 13 ff.) und im Schriftsatz vom 12.10.2021 (S. 2 ff.) in Bezug genommenen Ausf�hrungen von Frau Prof. Dressman in ihrem Parteigutachten vom 20.07.2020 (Anlage AR 11), von Herrn R. in seiner eidesstattlichen Erkl�rung vom 12.07.2020 (Anlage AR 12) und von Frau Frau Prof. T. in ihrer eidesstattlichen Versicherung vom 12.10.2021 (Anlage AR 17) gen�gen nicht, die von Kl�gerin dargelegte Auffindbarkeit des Arginins im Priorit�tszeitpunkt in Frage zu stellen.

85 Soweit sich Frau Prof. D., Herr R. und Frau Prof. T. ma�geblich mit Fragen der Arzneimittelentwicklung und -formulierung bzw. -bereitstellung befassen, bilden diese nicht den Gegenstand der Lehre des Klagepatents. Die Lehre des Klagepatents bezieht sich - wie der Bundesgerichtshof in der Entscheidung Pemetrexed klargestellt hat (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 83 f. - Pemetrexed) - n�mlich nicht gegenst�ndlich auf ein Herstellungsverfahren, sondern es handelt sich um einen verwendungsbezogenen Stoffschutz, so dass der Sache nach die besondere Eigenschaft des Stoffs gesch�tzt ist, die dem hergestellten Medikament innewohnt. Etwaig zu �berwindende Schwierigkeiten bei der Herstellung stehen daher der Annahme, dass der Durchschnittsfachmann mit Hilfe seiner Fachkenntnisse das Mittel zur L�sung der dem Patent zugrunde liegenden Aufgabe ohne erfinderisches Bem�hen als gleichwirkendes Mitteln auffinden konnte, nicht grunds�tzlich entgegen. Selbst wenn davon auszugehen ist, dass die f�r die Herstellung notwendigen Erkenntnisse abschlie�end erst �ber Versuche gewonnen werden konnten, steht das der Feststellung der Auffindbarkeit nicht entgegen, wenn die erforderlichen Versuche eine erfinderische �berlegung nicht voraussetzen (Scharen in: Benkard, 11. Aufl. 2015, PatG � 14 Rn. 109 m.w.N.). Eine erfinderische �berlegung im Zusammenhang mit den hier durchzuf�hrenden pharmazeutischen Tests zur Verwendbarkeit von Arginin ist weder dem Vorbringen der Beklagtenseite zu entnehmen noch sonst erkennbar. Zudem ist auch insoweit darauf hinzuweisen, dass nach dem „Public Assessment Report“ des dezentralen Zulassungsverfahrens des streitgegenst�ndlichen Produkts in den Niederlanden (Anlage K 19, S. 3, Ziff. I, und S. 7, Ziff. IV.5) explizit gerade keine Bio�quivalenzstudien durchgef�hrt wurden (s.o.). Das Erfordernis wissenschaftlicher Versuche stellt sich insbesondere nicht schon deshalb als erfinderischer Schritt dar, weil der Fachmann mit weniger Aufwand auch ein in der Praxis bereits g�ngigeres Salz h�tte w�hlen k�nnen.

86 Soweit die Beklagten unter Bezugnahme auf die Ausf�hrungen von Frau Prof. T. (Anlage AR 17, S. 6 f., Rz. 11) vorbringen, der Fachmann w�re aufgrund der Nebenwirkungen von Arginin selbst (�belkeit, Erbrechen usw.) und des Potentials zur Verschlimmerung der Nebenwirkungen von Pemetrexed davon abgehalten worden, Arginin als Salzbildner f�r Pemetrexed zu verwenden (Schriftsatz vom 09.07.2021, S. 5 f.), kann dies angesichts des Umstandes, dass in dem „Public Assessment Report“ des dezentralen Zulassungsverfahrens des Produkts der Beklagten (Anlage K 19, s.o.) explizit darauf hingewiesen wird, dass keine Bio�quivalenzstudien durchgef�hrt wurden (S. 3, Ziff. I, und S. 7, Ziff. IV.5), dass trotz unterschiedlicher anf�nglicher Bereitstellung die Infusionsl�sung keine Unterschiede aufweist, dass die unterschiedlichen Zusatzstoffe keine Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Pemetrexed haben und dass das Produkt pharmazeutisch als �quivalent, mit dem gleichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, anzusehen ist (S. 6, Ziff. IV.2), nicht �berzeugen.

87 Auch die Inkompatibilit�t von Arginin mit Cisplatin steht - entgegen dem auf die Ausf�hrungen von Frau Prof. T. (Anlage AR 17, S. 8, Rz. 13) gest�tzten Vorbringen der Beklagten (Schriftsatz vom 09.07.2021, S. 6) - einem Naheliegen von Arginin als Austauschmittel nicht entgegen. Zwar ist den Beklagten zuzugestehen, dass das Klagepatent in den Abs�tzen [0047] und [0049] die Verwendung von Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Cisplatin erw�hnt. Nach dem insoweit unwidersprochen gebliebenen Vortrag des Kl�gervertreters in der m�ndlichen Verhandlung vom 20.10.2021 werden die beiden Wirkstoffe nie, d.h. auch nicht bei Verwendung des kl�gerischen Produkts A, zugleich verabreicht, da vor Verabreichung eines anderen Pr�parats stets, d.h. auch bei einer Kombinationstherapie, jeweils eine gewisse Entgiftung des K�rpers eingetreten sein muss.

88 (dd) Schlie�lich f�hren auch die Ausf�hrungen in der als Anlage AR 16/16a von Beklagtenseite vorgelegten eidesstattlichen Versicherung der Frau XY. 27.08.2020 nicht zu einer abweichenden Beurteilung. Soweit Frau YX. unter Ziffer V.4 ihrer eidesstattliche Versicherung ausf�hrt, im Jahr 2000 h�tten keine von der FDA zugelassenen Argininsalze zur parenteralen Anwendung existiert, wurde diese Behauptung seitens der Kl�gerin widerlegt (vgl. eidesstattliche Versicherung Prof. S. vom 22.07.2020, Anlage K 23, Ziff. 5, wo auf das von der FDA am 31.12.1986 zugelassene Antibiotikum Azactam� hingewiesen wird).

89 (ee) Soweit Arginin in der Ver�ffentlichung Paulekuhn et al. aus dem Jahr 2006 (Anlage AR 6) unter einer Vielzahl an �blichen Salzbildnern unter anderem f�r die parenterale Verabreichung nicht erw�hnt und in dem Leitfaden „Essentials of Pharmaceutical Preformulation“ (Anlage AR 7) in der Tabelle 6.7 auf Seite 107 zur prozentualen H�ufigkeit der im Jahr 2008 eingesetzten Salzbildnern nicht genannt wird (vgl. Klageerwiderung, S. 8, Rz. 25 ff.), ist darauf hinzuweisen, dass es sich hierbei jeweils um keine abschlie�ende Aufz�hlung von in der Praxis eingesetzten Salzbildnern handelt. Dass laut der Tabelle 2 auf Seite 403 des „Handbook of Pharmaceutical Salts“ von Stahl et al. (Anlage AR 8) im Jahr 2011 noch um ein Vielfaches h�ufiger auf die alternativen Salzbildner Natrium und Calcium als auf Arginin zur�ckgegriffen wurde (vgl. Klageerwiderung, S. 8, Rz. 29), schlie�t ein Naheliegen ebenfalls nicht aus, da im Rahmen der �quivalenzpr�fung nicht nur das „naheliegendste“ Austauschmittel als auffindbar anzusehen ist (s.o.).

90 cc) Die Verwendung von Pemetrexed-Diarginin ist auch gleichwertig zur Verwendung von Pemetrexed-Dinatrium.

91 (1) Die Annahme der f�r eine �quivalente Verletzung erforderlichen Gleichwertigkeit setzt voraus, dass die �berlegungen, die der Fachmann anstellen muss, derart am Sinngehalt der im Patentanspruch unter Schutz gestellten Lehre orientiert sind, dass der Fachmann die abweichende Ausf�hrung mit ihren abgewandelten Mitteln als eine gleichwertige L�sung in Betracht zieht (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 49 - Pemetrexed; BGH GRUR 2002, 515, 517 - Schneidmesser I; BGH GRUR 2011, 313 Rn. 35 - Crimpwerkzeug IV). Die angegriffene Ausf�hrungsform muss in ihrer f�r die Merkmalsverwirklichung relevanten Gesamtheit eine auffindbar gleichwertige L�sung darstellen (BGH GRUR 2007, 959 Rn. 21 - Pumpeinrichtung). Das bedeutet allerdings nicht, dass die Beschreibung des Klagepatents Ausf�hrungen dazu enthalten muss, die den Fachmann zu der von der angegriffenen Ausf�hrungsform verwirklichten abweichenden Ausgestaltung der technischen Lehre der Erfindung hinlenken. Solche Ausf�hrungen k�nnen zwar die Einbeziehung einer vom Wortsinn des Patentanspruchs abweichenden Ausgestaltung in den Schutzbereich des Patents st�tzen. Sie sind hierf�r jedoch keine notwendige Voraussetzung (OLG M�nchen PharmR 2017, 402 Rn. 78 m.w.N.).

92 (2) Eine Gleichwertigkeit der L�sung mit Pemetrexed-Diarginin mit derjenigen des Klagepatents ist gegeben. Die �berlegungen, die der Fachmann anstellen musste, um Pemetrexed mit Arginin f�r die ansonsten unver�nderte Verwendung bereitzustellen, waren derart an der Lehre des Klagepatents orientiert, dass sich die Gesamtheit der L�sung als gleichwertig darstellt, weil sie zur Verabreichung eines Pemetrexed-Anions nach Dissoziierung an den Patienten in einer Weise f�hrt, die die Wirksamkeit der Therapie bei ihrem Einsatz in der Vitamin-Kombinationsbehandlung nicht infrage stellt, w�hrend die massiven Toxizit�ten - so wie es die technische Lehre des Patents erfordert - unver�ndert reduziert werden. Die Verwendung von Diarginin f�hrt ebenso wie die Verwendung von Dinatrium dazu, dass der Wirkstoff Pemetrexed parenteral in Form einer (herzustellenden) Infusionsl�sung verabreicht werden kann. In beiden F�llen ist der Zusatzstoff Dinatrium bzw. Diarginin Mittel zum Zweck, aber nicht Zweck an sich. Der Zusatzstoff dient dazu, den Wirkstoff unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes (= parenteral) dem Patienten zur Verf�gung zu stellen, damit dieser seine therapeutische Wirkung ohne vorherige Metabolisierung im Verdauungstrakt entfalten kann. Diese Beurteilung wird geteilt durch die Feststellungen des21 O 9358/21 - Seite 32 - Tribunal Judiciaire de Paris in seiner Entscheidung vom 07.01.2021, wonach die ma�gebliche therapeutische Wirkung durch die Auswahl von Diarginin nicht beeinflusst wird (Anlagen K 47/47a, S. 16).

93 Wie der Bundesgerichtshof mit Urteil vom 14.06.2016 (GRUR 2016, 921 Rn. 49 ff. - Pemetrexed) au�erdem festgestellt hat, kann eine Verletzung des Klagepatents mit �quivalenten Mitteln vorliegend auch nicht unter R�ckgriff auf die Grunds�tze zur Auswahlentscheidung verneint werden, wonach eine Ausf�hrungsform aus dem Schutzbereich des Patents ausgeschlossen ist, die zwar offenbart oder f�r den Fachmann jedenfalls auffindbar sein mag, von der der Leser der Patentschrift aber annehmen muss, dass sie - aus welchen Gr�nden auch immer - nicht unter Schutz gestellt werden sollte, weil sich das Patent bei objektiver Betrachtung auf eine engere Anspruchsfassung beschr�nkt, als dies vom technischen Gehalt der Erfindung und gegen�ber dem Stand der Technik geboten w�re (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 50 - Pemetrexed; BGH GRUR 2011, 701 Rn. 36 - Okklusionsvorrichtung; BGH, GRUR 2012, 45 Rn. 44 - Diglycidverbindung). Denn vorliegend wird in der Patentschrift nur eine Ausf�hrungsform - die Verwendung von Pemetrexeddinatrium - offenbart und eine Erweiterung der Grunds�tze zur Auswahlentscheidung auf Ausf�hrungsformen, die aufgrund der Angaben in der Patentschrift zwar nicht offenbart, aber auffindbar waren, f�hrte zu weit, weil die Auffindbarkeit eine Grundvoraussetzung f�r die Bejahung von �quivalenz ist und der Einsatz abgewandelter Mittel dann folglich niemals zu einer Patentverletzung f�hren k�nnte (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 55 ff. - Pemetrexed). Wie der Bundesgerichtshof weiter festgestellt hat, f�hrt auch der Umstand, dass im Zuge des Patenterteilungsverfahrens eine Konkretisierung auf Pemetrexeddinatrium erfolgt ist, nicht dazu, dass alle �brigen Formen des Antifolats Pemetrexed vom Schutzbereich des Patents ausgenommen sind (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 63 ff. - Pemetrexed). Schlie�lich kann - entgegen dem Vorbringen der Beklagten (Klageerwiderung, S. 31, Rz. 109) - die Orientierung am Patentanspruch auch nicht allein deshalb verneint werden, weil der Begriff „Pemetrexeddinatrium“ eine exakte Umschreibung f�r eine bestimmte chemische Verbindung darstellt, denn dies bedeutet nicht, dass der Einsatz einer gleichwirkenden f�r den Fachmann auffindbaren Verbindung nicht ebenfalls am Sinngehalt des Patentanspruchs orientiert sein kann, weil der Fachmann eine gewisse Unsch�rfe als mit dem technischen bzw. stofflichen Sinngehalt einer Zahlenangabe oder einer chemischen Formel vereinbar ansieht (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 77 ff. - Pemetrexed). Auch dem Umstand, dass in der Beschreibung des Klagepatents (Abs. [0022]) ausdr�cklich ausgef�hrt wird, das Antifolat zur Verwendung in der Erfindung sei Pemetrexeddinatrium, kann eine dar�ber hinausgehende Festlegung ebenso wenig entnommen werden wie dem mit der Definition n�her charakterisierten Begriff im Patentanspruch selbst, so dass dieser Umstand ebenfalls nicht ausreicht, um eine Orientierung am Patentanspruch zu verneinen (BGH GRUR 2016, 921 Rn. 81 - Pemetrexed).

94 III. Die als Pemetrexed-Diarginin angegriffene Ausf�hrungsform der Beklagten ist in der Lauer-Taxe gelistet. Das stellt ein patentverletzendes Anbieten im Sinne von � 9 Satz 2 Nr. 1 PatG dar (vgl. BGH GRUR 2007, 221, 222 - Simvastatin). Die rechtsverletzende Vertriebshandlung geht ausweislich der Anlagen K 14, HL 14a und HL 15 auf die beiden Beklagten zur�ck.

95 IV. Die Beklagten haben der Kl�gerin hinsichtlich der Verletzungshandlungen gem�� �� 139 Abs. 2, 9 S. 2 Nr. 1 PatG i.V.m. Art. 64 EP� dem Grunde nach Schadensersatz zu leisten (Klageantrag Ziffer II). Sie h�tten die Schutzrechtsverletzung bei Anwendung der im Gesch�ftsverkehr erforderlichen Sorgfalt erkennen k�nnen (� 276 BGB).

96 V. Der ausgesprochene Anspruch auf Auskunft und Rechnungslegung folgt aus � 140b Abs. 1 und 3 PatG, �� 242, 259 BGB i.V.m. Art. 64 Abs. 1 EP�.

97 1. Der Anspruch auf Auskunft �ber die Herkunft und den Vertriebsweg der angegriffenen Ausf�hrungsform gem�� Ziffer I.1 des Tenors ergibt sich aufgrund der unberechtigten Benutzung des Erfindungsgegenstandes unmittelbar aus � 140b Abs. 1 PatG i.V. mit Art. 64 Abs. 1 EP�, der Umfang der Auskunftspflicht aus � 140b Abs. 3 PatG i.V. mit Art. 64 Abs. 1 EP�.

98 2. Die weitergehende Auskunftspflicht und die Verpflichtung zur Rechnungslegung folgen aus �� 242, 259 BGB i.V. mit Art. 64 Abs. 1 EP�, damit die Kl�gerin in die Lage versetzt wird, den ihr zustehenden Schadensersatzanspruch zu beziffern. Die Kl�gerin ist im �brigen auf die Angaben der Beklagten angewiesen, �ber die sie ohne eigenes Verschulden nicht verf�gt. Die Beklagten werden durch die von ihr verlangten Ausk�nfte nicht unzumutbar belastet. Der Wirtschaftspr�fervorbehalt ist wie beantragt zu gew�hren.

99 C. Die Kostenentscheidung folgt aus � 91 Abs. 1 ZPO.

100 D. Die Entscheidung �ber die vorl�ufige Vollstreckbarkeit beruht auf � 709 S. 1 und 2�ZPO.

Leitsatz

F�r die Frage der Gleichwirkung ist entscheidend, welche einzelnen Wirkungen die patentgem��en Merkmale - f�r sich und insgesamt - zur L�sung der den Patentanspr�chen zugrundeliegenden Aufgabe bereitstellen und ob diese Wirkungen bei der angegriffenen Ausf�hrungsform durch andere Mittel erzielt werden (Anschluss an BGH GRUR 2015, 361 - Kochgef��). (Rn. 55) (redaktioneller Leitsatz)

Leitsatz

Im Rahmen der �quivalenzpr�fung ist nicht nur das "naheliegendste" Austauschmittel als auffindbar zu bewerten. Ein Austauschmittel kann auch dann ohne erfinderische T�tigkeit als gleichwirkend aufgefunden werden, wenn es noch andere, naheliegendere Varianten gibt (Anschluss an OLG M�nchen PharmR 2017, 402).� (Rn. 65) (redaktioneller Leitsatz)

Leitsatz

Wird ein paralleles Patent durch die Einspruchsabteilung widerrufen, ist die Widerrufsentscheidung als sachkundige Stellungnahme bei der Beurteilung der Auffindbarkeit zu ber�cksichtigen.� (Rn. 66 – 71) (redaktioneller Leitsatz)

Leitsatz

F�r die Frage der Auffindbarkeit ist nicht entscheidend, f�r welche Indikation das jeweilige Arzneimittel bestimmt war, da sich der Fachmann mit der chemischen Formulierung der jeweiligen Stoffe befasst. (Rn. 76) (redaktioneller Leitsatz)

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�quivalente Verletzung eines Verwendungspatents