VG Darmstadt 3. Kammer — 3 E 1067/03 — Urteil

Entscheidungsdatum: 2004-10-07

Aktenzeichen: 3 E 1067/03

ECLI: ECLI:DE:VGDARMS:2004:1007.3E1067.03.0A

Dokumenttyp: Urteil

Normen: § 25 Abs 8 AMG 1976, § 29 Abs 2a Nr 4 AMG 1976, § 4 Abs 14 AMG 1976

Leitsatz

Der Wechsel des Herstellers eines Blutbestandteils stellt eine zustimmungspflichtige Änderung im Herstellungs- und Prüfungsverfahren nach § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG dar.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens hat die Klägerin zu tragen.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe der festzusetzenden Kosten abwenden, falls nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in derselben Höhe leistet.

Die Berufung wird zugelassen.

Tatbestand

1 Die Klägerin ist Inhaberin der fiktiven Zulassung für das Fertigarzneimittels Z.. Es handelt sich hierbei um ein Antiallergikum, das von der schweizerischen Firma Y. in U. als Fertigarzneimittel hergestellt wird. Die Klägerin besitzt seit dem 26.01.1995 die Importerlaubnis nach § 72 AMG. Seit dem 15.01.1994 bringt sie Z. als pharmazeutische Unternehmerin unter eigenem Namen in den Verkehr. Das Arzneimittel enthält eine Wirkstoffkombination aus menschlichem Immunglobulin und Histamindihydrochlorid.

2 Mit Schreiben vom 22.12.1989 begehrte die Klägerin bei der Beklagten die Nachzulassung für das Arzneimittel Z. gemäß § 105 Abs. 3 AMG. Über den Antrag ist noch nicht entschieden.

3 Unter dem 28./31.07.2002 zeigte die Klägerin gegenüber dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) gemäß § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG zunächst an, dass der Wirkstoff menschliches Immunglobulin 160 g/l zur Herstellung des Fertigarzneimittels Z. zukünftig nicht mehr von der Firma X. bzw. von dem österreichischen Institut W. in V. bezogen werde, sondern als Immunglobuline I. M. von der Firma T., CLB, S.. Diese Umstellung sei erforderlich gewesen, da bei der Firma X. in V. der Wirkstoff nicht mehr verfügbar sei.

4 Das PEI bestätigte am 07.08.2002 den Eingang der Änderungsanzeige und forderte weitere Unterlagen an.

5 Daraufhin nahm die Klägerin die Änderungsanzeige mit Schreiben vom 16.08.2002 zurück und zeigte erneut, nunmehr auf der Grundlage des § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG, die Änderung an, mit dem Hinweis, dass sich der Hersteller des Wirkstoffs Immunglobulin geändert habe, eine Änderung in der Herstellung des Fertigarzneimittels damit jedoch nicht verbunden sei.

6 Das PEI bestätigte mit Schreiben vom 16.09.2002 die Rücknahme der Änderungsanzeige vom 28./31.07.2002.

7 Mit Bescheid vom 24.09.2002 stellte das PEI fest, dass der mit Schreiben vom 16.08.2002 eingegangenen Änderungsanzeige zur Herstellung des Arzneimittels Z. (B.Nr.: 35a/97) widersprochen werde. Zur Begründung wird ausgeführt, die der Änderungsanzeige beigefügten Unterlagen seien unvollständig. Bei der Änderung handele es sich nicht nur um eine Änderung im Sinne des § 29 Abs. 1 AMG, vielmehr sei diese nach § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG zustimmungsbedürftig, da es sich um eine Änderung im Herstellungsverfahren handele. Mit der Änderung des Herstellers des wirksamen Bestandteils Immunglobulin sei unmittelbar eine Änderung im Herstellungsverfahren des Arzneimittels Z. verknüpft, da der wirksame Bestandteil anders hergestellt werde. Die Fa. T., S., stelle, soweit bekannt, nicht nach den Herstellungsvorschriften der Fa. R./X., V., her. Auch sei nicht der Transfer des unveränderten Herstellungsverfahrens mitgeteilt und belegt worden. Daher sei davon auszugehen, dass das Produkt der Fa. T. anders als in V. hergestellt werde.

8 Den hiergegen von der Klägerin eingelegten Widerspruch wies die Beklagte mit Bescheid vom 14.04.2003 zurück. Das Herstellungsverfahren sei entscheidend für die Qualität des Arzneimittels, insbesondere bei biologischen Arzneimitteln. Denn dort seien die Einflüsse der Änderungen der einzelnen Herstellungsschritte nicht immer vorhersehbar. So könnten kleine, unwesentliche Änderungen einzelner Produktionsschritte gravierenden Einfluss auf die Qualität und Unbedenklichkeit des Fertigarzneimittels haben. Arzneimittel aus menschlichem Blut würden zudem das Risiko der Übertragung hämatogener Krankheitserreger, wie HIV und Hepatitis in sich bergen. Änderungen in einzelnen Herstellungsschritten, z. B. beim Ausgangsmaterial oder der Verwendung von anderen Testsystemen, könnten Beeinträchtigungen der Virussicherheit zur Folge haben. Solche Gefahren beschränkten sich bei Änderungen im Herstellungsverfahren nicht allein auf finale Schritte in der Arzneimittelproduktion, dem „Herstellen“ im Sinne der Widerspruchsbegründung, vielmehr seien davon alle Herstellungsetappen ab dem Gewinnen der Ausgangsstoffe betroffen. Dementsprechend sei auch nach den aufgrund des § 26 Abs. 1 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien bei biologischen Arzneimitteln im Zweiten Abschnitt C. 2 eine Sonderreglung dahingehend getroffen worden, dass die Beschreibung der Ausgangsstoffe – und damit der Wirkstoffe – die Herstellungsstrategie, Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie ihre Validierung und sämtliche Kontrollen während des Herstellungsverfahrens, durch welche die Qualität, Unbedenklichkeit sowie gleichbleibende Qualität des Fertigarzneimittels gewährleistet werden könne, zu prüfen seien. Soweit das Vorhandensein fremder potentieller Krankheitserreger unvermeidbar sei, sei nachzuweisen, dass die Beseitigung und/oder Inaktivierung dieser Krankheitserreger gewährleistet sei. Wegen § 25 Abs. 8 AMG sei bei Biologika im Nachzulassungsverfahren nach § 25 Abs. 2 a Nr. 4 AMG das vollständige Herstellungsverfahren auf Verlangen mitzuteilen. Werde eine Herstellung dergestalt verändert, dass der Hersteller gänzlich ausgetauscht werde, so sei produktspezifisch davon auszugehen, dass das Herstellungsverfahren des neuen Herstellers nicht identisch mit dem des früheren Herstellers sei. So sei bei dem Herstellungsverfahren der Fa. R. eine besondere Fällung eingesetzt worden, die der neue Hersteller nicht verwende. Zudem seien zur Virussicherheit mit der Änderungsanzeige keinerlei Aussagen getroffen worden. Selbst bei Berücksichtigung der Unterlagen der zurückgezogenen Änderungsanzeige sei eine Virussicherheit allenfalls unzureichend begründet worden. Die wirtschaftlichen Interessen des pharmazeutischen Unternehmers müssten im Falle der Änderung in der Herstellung den Interessen der Allgemeinheit an der Arzneimittelsicherheit zurücktreten. Zur Überprüfung der Qualität und Sicherheit des zur Herstellung des Immunglobulins verwendeten Plasmas sei ferner die vollständige und aktuelle Plasmastammdokumentation gemäß Leitlinie III/5274/94 und Veröffentlichung des PEI vorzulegen. Es müsse anhand von Untersuchungen die Gleichwertigkeit des neuen Immunglobulins mit dem alten nachgewiesen werden, da nur daraus geschlossen werden könne, dass sich nicht durch den Wechsel im Ausgangsstoff Immunglobulin das Arzneimittel Z. geändert habe. Auch werde die Frage der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels berührt. Daher sei der Plan einer Stabilitätsstudie vorzulegen in Verbindung mit der Zusage, die Ergebnisse dieser Studie nach Erhalt laufend zu berichten. Alle Untersuchungen müssten nach dem anerkannten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis durchgeführt werden.

9 Die Klägerin hat am 19.05.2003 Klage erhoben. Zur Begründung führt sie aus, der Beklagten stünde kein Widerspruchsrecht gemäß § 29 Abs. 2 a S. 2 AMG zu, da es sich bei der Änderung des Herstellers eines Wirkstoffes im Sinne des § 4 Abs. 19 AMG lediglich um eine anzeigepflichtige Änderung nach § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG handele, die nicht zustimmungsbedürftig sei. § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG sei nicht einschlägig, da dort lediglich die Änderung des Herstellungsverfahrens von Arzneimitteln im Sinne des § 4 Abs. 2 AMG und nicht von Wirkstoffen im Sinne des § 4 Abs. 19 AMG gemeint sei. Das Herstellungsverfahren für das Arzneimittel Z. habe sich aber nicht geändert. Die Änderung des Wirkstoffherstellers und somit die Bezugsquelle des Wirkstoffs sei nicht mit einer Änderung des Herstellungsverfahrens des Fertigarzneimittels verbunden. Die Herstellungs- und Prüfvorschriften für das Fertigarzneimittel seien dieselben wie bisher. Hersteller sei jede Firma, die an der Herstellung des Arzneimittels ganz oder an einzelnen Herstellungsschritten beteiligt sei. Auch im Hinblick darauf, dass es sich um ein biologisches Arzneimittel handele, könne nichts anderes gelten. Der Beklagten stehe es nicht zu, hierfür normative Sondervorschriften aufzustellen, dies sei Sache des Gesetzgebers. Die rechtlichen Anforderungen, die nach § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG an bestimmte Arzneimittel gestellt würden, könnten nicht auf Wirkstoffe übertragen werden. Gesetzliche Anforderungen an eine Produktionsstufe könnten nicht auf eine andere übertragen werden. Ferner sei zu beachten, dass das Fertigarzneimittel bereit vor dem 30.09.1961 in Verkehr gebracht worden sei und bis heute in Verkehr gebracht werde. Es enthalte schon immer eine Wirkstoffkombination als arzneilich wirksames Agens aus menschlichem Immunglobulin und Histamindihydrochlorid, die sich nie verändert habe. Das bisher verwendete Immunglobulin der Firma X. sei in der Bundesrepublik Deutschland zu keinem Zeitpunkt arzneimittelrechtlich zugelassen gewesen, dies sei für Wirkstoffe auch nicht erforderlich, § 21 AMG. Die Zulassungspflicht bestehe nur für Fertigarzneimittel. Die Anforderung, bei einer Änderung der Herstellung des Immunglobulins als Wirkstoff Unterlagen in der Art und im Umfang der Dokumentation, wie für eine Neuzulassung eines Arzneimittels vorzulegen, sei eine Verkennung und Überdehnung der Pflichten im Zusammenhang mit einer Änderung des Wirkstoffs für ein seit Jahrzehnten vertriebenes Fertigarzneimittel. Diese ließen sich auch nicht mit den nach § 26 Abs. 1 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien begründen. Selbst wenn diese den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergeben, sei zu beachten, dass diese allgemeinen Verwaltungsvorschriften nur für die Beklagte als Zulassungsbehörde verbindlich seien, nicht jedoch gegenüber Dritten. Im Übrigen regelten diese die Anforderungen an neu zuzulassende Arzneimittel. Auch aus § 25 Abs. 8 AMG lasse sich kein Widerspruchsrecht der Beklagten herleiten. Zwar könne die Beklagte die Vorlage des vollständigen Herstellungsverfahrens bei Blutzubereitungen verlangen, dies beziehe sich jedoch auch nur auf das Endprodukt Arzneimittel und nicht auf den Ausgangsstoff Wirkstoff. Die erteilte Zulassung werde auch nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel erteilt. Der gesetzlichen Regelung lasse sich nicht entnehmen, dass die Vorschrift der Beklagten eine Prüfungsbefugnis bei allen Produktionsstufen einräume. Ebenso wenig ergebe sich aus Anhang I Ziff. 11 der Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission vom 10.03.1995 über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedsstaates erteilt worden sei, in der Fassung der Verordnung (EG) Nr. 1146/98 der Kommission vom 02.07.1998 eine Ermächtigungsgrundlage für die Beklagte. Zwar beinhalte diese eine Verfahrensregelung bezüglich der Änderungen des Herstellers eines Wirkstoffes, jedoch seien die Vorschriften über die zentrale Zulassung und über gegenseitige Anerkennung zugelassener Arzneimittel lediglich auf europäischer Ebene relevant und auf Sachverhalte mit rein nationalem Bezug nicht übertragbar. Maßgeblich sei hier lediglich § 29 AMG, in dem der nationale Gesetzgeber lediglich auf eine Änderung des Herstellungsverfahrens des Arzneimittels und nicht des Wirkstoffs abstelle. Im Übrigen unterliege die Beklagte einem Irrtum, wenn sie annehme, dass der Wirkstoff wegen der Änderung der Bezugsquelle nicht der Monographie Nr. 338 des Europäischen Arzneibuches entspreche. Entscheidend sei, dass der bezogene Wirkstoff der Monographie Nr. 338 des Europäischen Arzneibuches entspreche und mit dem Wirkstoff der von der Firma X. bzw. dem österreichischen Institut für W. in V. bezogen wurde, gleichwertig sei. Dies ergebe sich auch aus der Konformitätserklärung der Firma T. vom 30.06.2003. Wegen der Umstrukturierung der Firma Baxter sei es leider derzeit nicht möglich, eine gleichlautende Erklärung dieser Firma vorzulegen. Die Klägerin verweist insoweit auf eine von ihr gefertigte Ausarbeitung, aus der hervorgehe, dass beider Herstellungsprozesse sich nicht wesentlich unterschieden. Vielmehr sei beim T.-Präparat die Virussicherheit sogar höher, da ein zusätzlicher Abreicherungsschritt im Herstellungsverfahren enthalten sei. Gleichzeitig überreicht sie Export-Zertifikat der WHO für das Produkt Immunglobuline I.M. der Firma T., S. vom 09.10.2001 nebst Erläuterung.

10 Die Klägerin beantragt,

den Bescheid des Paul-Ehrlich-Instituts vom 24.09.2002 und den Widerspruchsbescheid derselben Behörde vom 14.04.2003 aufzuheben.

11 Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

12 Sie verweist zur Begründung auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden und führt ergänzend aus, die nach § 26 Abs. 1 AMG ergangenen Arzneimittelprüfrichtlinien konkretisierten den jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Grund für die Ausgestaltung als allgemeine Verwaltungsvorschriften und nicht als Rechtsverordnung sei die beabsichtigte Sicherstellung gewesen, die Vorgaben für die Arzneimittelprüfung ohne zeitliche Verzögerung laufend an den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anpassen zu können. Sie seien Maßstab für das Verwaltungshandeln, indem sie die Anforderungen, die an die einzureichenden Unterlagen zur Beurteilung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu stellen seien, vorgäben. Die Zulassungsbehörde habe zudem bei einer bestehenden Zulassung zu überprüfen, ob das Arzneimittel hinsichtlich der Prüfung dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspreche. Nach § 30 Abs. 1 AMG sei die Zulassung zu widerrufen, wenn der Versagungsgrund nachträglich eintrete. Bei aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln komme insbesondere dem Nachweis der im Zweiten Abschnitt C.2. beschriebenen Parameter Herstellungsstrategie, Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie ihrer Validierung und sämtlichen Kontrollen während des Herstellungsverfahrens besondere Bedeutung zu. Der Hinweis auf die Verordnung (EG) Nr. 541/95 habe lediglich deutlich machen sollen, wie die fachliche und rechtliche Einordnung einer Änderung der hier gegenständlichen Art auch auf europäischer Ebene gesehen werde. Obgleich die nationalen Regelungen zu den Änderungsanzeigen die einzelnen Tatbestände noch nicht so differenziert ausformulierten und nicht Einzelfälle von Änderungen konkret auflisteten, wie die Verordnung (EG) Nr. 541/95, seien diese dennoch von der Regelung der zustimmungspflichtigen „größeren“ Änderungen des § 29 Abs. 2 a AMG erfasst. Das PEI habe auch nicht behauptet, dass das Immunglobulin nicht der Monographie Nr. 338 des Europäischen Arzneibuches entspräche. Dies sei durchaus möglich, jedoch mangele es an einer Überprüfbarkeit mangels Vorlage entsprechender Unterlagen durch die Klägerin. Das vorgelegte „Zertifikat“ der Firma T. sei als Beleg bzw. Beweis ungeeignet, diese Überprüfung obliege der Zulassungsbehörde und könne nicht durch eine Selbstzertifizierung des Herstellers ersetzt werden. Auch die bloße summarische Darstellung des Vergleichs der Herstellungsprozesse der alten und der neuen Immunglobulinkomponente durch den pharmazeutischen Unternehmer sei völlig unzureichend. Es sei vielmehr erforderlich, die tatsächlichen Daten vorzulegen, damit diese die Zulassungsbehörde anhand des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnis prüfen könne. Auch das WHO-Zertifikat sei als Nachweis ungeeignet. Dieses ziele darauf ab, zu bestätigen, dass ein Produkt im Herkunftsland verkehrsfähig sei und der Herstellungsbetrieb, in dem das Produkt hergestellt werde, die Anforderungen der guten Herstellungspraxis und der Qualitätskontrolle von Arzneimitteln gemäß den Empfehlungen der WHO erfüllten. Die von der Klägerin im Klageverfahren eingereichten Unterlagen seien zudem bereits bei der ersten Einreichung der Änderungsanzeige bekannt gewesen.

13 Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die gewechselten Schriftsätze sowie die beigezogenen Behördenakten der Beklagten Bezug genommen, die sämtlich Gegenstand der Beratung waren.

Entscheidungsgründe

14 Die zulässige, insbesondere fristgerecht erhobene Klage ist unbegründet.

15 Der angefochtene Bescheid vom 24.09.2002 sowie der Widerspruchsbescheid vom 14.04.2003 sind rechtmäßig und verletzten die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).

16 Das Paul-Ehrlich-Institut hat zu Recht der Änderungsanzeige der Klägerin vom 16.08.2002 widersprochen, § 29 Abs. 2 a Satz 1 Nr. 4, Satz 2 AMG. Danach darf eine Änderung im Herstellungs- oder Prüfverfahren oder die Angabe einer längeren Haltbarkeitsdauer bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Testallergenen, Testsera und Testantigenen sowie eine Änderung gentechnologischer Herstellungsverfahren erst vollzogen werden, wenn die zuständige Bundesoberbehörde zugestimmt hat. Die Zustimmung gilt als erteilt, wenn der Änderung nicht innerhalb einer Frist von drei Monaten widersprochen worden ist.

17 Bei dem Wechsel des Herstellers des Immunglobulins als wirksamem Bestandteil des Fertigarzneimittels Z. handelt es sich um eine nach § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG zustimmungspflichtige Änderung des Herstellungsverfahrens- bzw. Prüfverfahrens einer Blutzubereitung. Zwischen den Beteiligten ist unstreitig, dass es sich bei dem Fertigarzneimittel Z. um eine Blutzubereitung handelt, da dies ein Arzneimittel ist, das aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen, nämlich Immunglobulin, als arzneilich wirksamen Bestandteil enthält (§ 4 Abs. 2 AMG). Der Wechsel des Herstellers dieses arzneilich wirksamen Bestandteils bewirkt eine Änderung im Herstellungsverfahren des Fertigarzneimittels und stellt entgegen der Auffassung der Klägerin nicht nur eine lediglich anzeigepflichtige Änderung in den Angaben und Unterlagen nach §§ 22 bis 24 AMG dar, wie in § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG vorgesehen.

18 Unter Herstellen ist nach § 4 Abs. 14 AMG das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken und das Kennzeichnen des Arzneimittels zu verstehen. Diese Definition zeigt, dass der Herstellungsbegriff umfassend zu verstehen ist und sich auf alle Vorgänge, die zur Herstellung eines Fertigarzneimittels erforderlich sind, erstreckt. Als „Gewinnen“ ist die Entnahme von Stoffen aus ihrer natürlichen oder künstlich angelegten Umgebung zum Zwecke der Verwendung als Arzneimittel anzusehen (Kloesel/Cyran, Kommentar zum AMG, Stand März 2004, § 4 Anm. 49 a). § 3 Nr. 3 AMG definiert als „Stoff“ im Sinne dieses Gesetzes auch Körperteile, -bestandteile und Stoffwechselprodukte von Mensch oder Tier in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand. Hierzu zählen neben Organen und anderen Geweben auch Blut und Serum von Menschen. Bereits die Entnahme des Blutes ist Teil des Herstellungsverfahrens des Fertigarzneimittels. „Zubereitet“ wird der so gewonnene Stoff, indem er so behandelt wird, dass er im Endprodukt noch ganz, teilweise oder in einer auf einem Herstellungsverfahren beruhenden geringfügigen Abwandlung vorhanden ist (Kloesel/Cyran, § 4 AMG, Anm. 49. c). Dies ist insbesondere der Fall, wenn das entnommene Blut in seine einzelnen Bestandteile zerlegt wird. Unter „Anfertigen“ eines Arzneimittels ist das manuelle oder maschinelle Herstellen eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zu verstehen, dies kann z. B. durch Vermischen verschiedener Stoffe oder Zubereitungen erfolgen (Kloesel/Cyran, § 4 AMG, Anm. 49. b).

19 Soweit die Klägerin nunmehr die Auffassung vertritt, unter dem Begriff des Herstellens sei lediglich der Schritt des „Anfertigens“, nämlich die Vermischung des Immunglobulins als arzneilich wirksamem Bestandteil mit Histamindihydrochlorid zu verstehen, steht diese in offensichtlichem Widerspruch zu der gesetzlichen Definition des § 4 Abs. 14 AMG. Hierbei handelt es sich lediglich um einen Teilbereich des gesamten Herstellungsverfahrens des später in Verkehr zu bringenden Fertigarzneimittels. Auch die Gewinnung des Blutes und die Bearbeitung desselben durch Extrahierung des Immunglobulins sind Teile des Herstellungsvorganges des Fertigarzneimittels Z.. So ist gerade auch das Inaktivierungsverfahren bei Blutprodukten Teil des Herstellungsverfahrens (Kloesel/Cyran, § 29 AMG, Anm. 27).

20 Erfolgt eine Änderung im Herstellungs- oder Prüfverfahren einer Blutzubereitung, sieht § 29 Abs. 2 a Nr. 4 AMG als Sonderregelung vor, dass diese Änderung anzuzeigen ist und erst dann vollzogen werden darf, wenn die zuständige Bundesoberbehörde der Änderung zugestimmt hat. Die Zustimmungsbedürftigkeit für die in § 29 Abs. 2 a AMG aufgeführten Änderungen soll eine materielle Prüfung vor dem Vollzug einer Änderung ermöglichen, den pharmazeutischen Unternehmer jedoch weniger belasten, als ein Neuzulassungsverfahren nach § 29 Abs. 3 AMG. Mit der Einfügung des Zustimmungsverfahrens durch das 2. Änderungsgesetz AMG vom 16.08.1986, BGBl. I S. 1296, wurde die Zwischenstufe der zustimmungsbedürftigen Anzeige geschaffen, wie sie bereits für das zentrale Zulassungsverfahren von Arzneimitteln nach gemeinschaftsrechtlichen Vorschriften für bestimmte Änderungen vorgesehen ist. Mit dem 8. Änderungsgesetz AMG vom 07.09.1998, BGBl. I S. 2649, wurde gerade auch für Blutzubereitungen das Verfahren erleichtert, da bis zu diesem Zeitpunkt derartige Änderungen den pharmazeutischen Unternehmer zu einer Neuzulassung verpflichteten (§ 29 Abs. 3 Nr. 4 AMG alt). Die Sonderregelung für die Änderung des Herstellungsverfahrens bei Blutzubereitungen folgt aus den mit dem biologischen Produktionsverfahren verbundenen Unsicherheiten und den erhöhten Risiken für den Verbraucher der Arzneimittel.

21 Der Wechsel des Herstellers des Wirkstoffs Immunglobulin stellt demnach auch eine Änderung im Herstellungs- und Prüfverfahren des Fertigarzneimittels Z. dar und nicht lediglich eine Änderung in den Angaben und Unterlagen nach §§ 22 bis 24 AMG. Zwar erfolgt keine Änderung in dem nachfolgenden Bearbeitungsverfahren. Gleichwohl stellt der Wechsel des Herstellers des Immunglobulin eine einschneidende Änderung im gesamten Herstellungsverfahren, nämlich im Bereich des Gewinnens und Zubereitens eines arzneilich wirksamen Stoffes, dar. Die Klägerin selbst hat in ihrer ersten Änderungsanzeige vom 28.07.2002 ausführlich die Unterschiede in den verschiedenen Herstellungsprozessen dargestellt (Seiten 582 bis 584 der Behördenakten). Unerheblich ist dabei, dass die Änderung nicht bei der Firma Y. in U. erfolgt. Wenn sich diese Firma zur Herstellung des arzneilich wirksamen Bestandteils für ihr Fertigarzneimittel Zuliefererfirmen bedient, so muss die Klägerin, die als pharmazeutische Unternehmerin das Fertigarzneimittel in der Bundesrepublik Deutschland unter eigenem Namen in Verkehr bringt, dafür Sorge tragen, dass auch die von diesen Firmen vorgenommenen Teile des Herstellungsverfahrens durch die zuständige Bundesoberbehörde vollständig überprüft werden können. Die Klägerin kann sich auch nicht darauf zurückziehen, die Wirkstoffe hätten noch nie einem arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren unterlegen. Dies war und ist auch nicht erforderlich, da diese in Zusammenhang mit der Zulassung des Fertigarzneimittels als dessen Bestandteil mit überprüft und somit auch zugelassen werden. Gerade im Hinblick darauf, dass für arzneilich wirksame Bestandteile kein eigenes Zulassungs- und Prüfungsverfahren durchgeführt wird, ist vom Gesetzgeber der Herstellungsbegriff in § 4 Nr. 14 AMG derart weit gefasst worden.

22 Die Klägerin ist mithin verpflichtet, dem Paul-Ehrlich-Institut die von diesem angeforderten Unterlagen zur Überprüfung des Herstellungs- und Prüfungsverfahrens betreffend das Immunglobulin I. M. der Firma T. vorzulegen. Dies ergibt sich aus § 29 Abs. 2 a AMG i. V. m. § 25 Abs. 8 Satz 3 AMG, wonach der pharmazeutische Unternehmer im Rahmen eines Neuzulassungsverfahrens der zuständigen Bundesoberbehörde das Herstellungsverfahren auf Verlangen mitzuteilen hat. Zwar ist kein komplettes Neuzulassungsverfahren erforderlich, das Paul-Ehrlich-Institut kann die Änderungen im Herstellungs- und Prüfungsverfahren jedoch nur dann überprüfen, wenn auch im Rahmen des Änderungsverfahrens eine entsprechende Verpflichtung zur Vorlage der erforderlichen Unterlagen besteht. Die Klägerin hat ihrer Verpflichtung auch nicht dadurch Genüge getan, dass sie eine Konformitätserklärung der Firma T. als Eigenbestätigung vorgelegt hat, wonach der Wirkstoff Immunglobulin I. M. den Anforderungen der Monographie Nr. 338 des Europäischen Arzneibuches entspreche und mit dem früheren verwendeten Wirkstoff gleichwertig sei. Diese Wertung obliegt dem Paul-Ehrlich-Institut, das diese lediglich aufgrund vorgelegter prüffähiger Unterlagen treffen kann. Ebenso ungeeignet als Nachweis ist im vorliegenden Zusammenhang das vorgelegte WHO-Zertifikat. Unerheblich ist darüber hinaus, wie lange das Fertigarzneimittel bereits früher ohne Beanstandungen vertrieben worden ist, entscheidend ist, dass nunmehr eine Änderung im Herstellungsprozess erfolgt ist. Diese Änderung hätte die Klägerin erst vollziehen dürfen, wenn das Paul-Ehrlich-Institut zugestimmt hätte. Da die Klägerin dem Verlangen des Paul-Ehrlich-Institutes auf Vorlage prüfungsfähiger Unterlagen nicht nachgekommen ist, musste es der Änderungsanzeige widersprechen.

23 Die Kosten des Verfahrens hat die Klägerin als Unterlegene zu tragen (§ 154 Abs. 1 VwGO).

24 Die Regelung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO i. V. m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

25 Die Kammer hat die Berufung wegen grundsätzlicher Bedeutung zugelassen, §§ 124 a Abs. 1 Satz 1, 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.

Permalink

• Diesen Link können Sie kopieren und verwenden, wenn Sie genau dieses Dokument verlinken möchten: https://www.rv.hessenrecht.hessen.de/perma?d=LARE190030253