**Tribunal cantonal ** TC Page 1 de 13
608 2023 83
Arrêt du 18 juin 2024 IIeCour des assurances sociales
Composition
Présidente :Daniela Kiener Juges :Johannes Frölicher, Philippe Tena Greffier :David Jodry
Parties
A.________, recourante, représentée par Me Hervé Bovet, avocat contre CSS Assurance-maladie SA,autorité intimée
Objet
Assurance-maladie: Prise en charge des coûts d’un médicament autorisé par Swissmedic mais ne figurant pas dans la liste des spécialités Recours du 20 juin 2023 contre la décision sur opposition du 25 mai 2023
considérant en fait
A.A.________ (ci-après: assurée ou recourante), née en 1984, domiciliée à B.________, est assurée auprès de la CSS Assurance-maladie SA (ci-après: la CSS) au titre de l’assurance obligatoire des soins pour le risque maladie, par la forme particulière de l’assurance du médecin de famille.
Elle souffre d’une maladie génétique congénitale, l’hypophosphatémie de transmission dominante liée à l’X (connue aussi sous le nom de rachitisme hypophosphatémique, diabète phosphaté ou rachitisme résistant à la vitamine D). Cette maladie, dite rare, se transmettant par le chromosome X, se caractérise par une mauvaise régulation du phosphate et de la vitamine D. Les adultes atteints de cette maladie peuvent notamment présenter des douleurs et des raideurs musculo-squelettiques chroniques, une petite taille, des déformations des membres inférieurs, des fractures et des pseudo-fractures dues à l'ostéomalacie, une arthrose accélérée, des abcès dentaires et une enthésopathie.
B. Par courrier du 25 février 2019, le Dr C.________, spécialiste en médecine interne générale et en maladie des reins à D.________, a adressé une demande de prise en charge du médicament E.________ (ci-après: le médicament ou le Burosumab), de la compagnie F.________ GmbH (ci‑après: la compagnie pharmaceutique), à la CSS.
Selon le compendium des médicaments, ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir d'un an. Il est le lieu de préciser que, le 20 janvier 2020, le médicament a bénéficié d’une autorisation par Swissmedic (n° d’autorisation: ggg). Il ne figure, en revanche, pas dans la liste des spécialités édictée par l'Office fédéral de la santé publique (OFSP).
C. Par courrier du 14 mars 2019, la CSS a invité le Dr C.________ à transmettre la littérature scientifique démontrant un bénéfice élevé dans la situation de l’assurée. Dits documents ont été transmis le 2 avril 2019 par H.________, infirmière à D.________.
Le 9 mai 2019, la CSS a indiqué au Dr C.________ qu’il existait un programme "Early Access" en partenariat avec la pharmacie I.________. Elle l'invitait à contacter la compagnie pharmaceutique pour participer à ce programme. Par courrier du 24 septembre 2020, la Dre J.________, spécialiste en endocrinologie-diabétologie à D.________, a réitéré la demande de remboursement du médicament.
Le 6 octobre 2020, la CSS a requis des renseignements complémentaires. En outre, suite à l'obtention de ceux-ci, elle a échangé avec un médecin de la compagnie pharmaceutique.
Par courrier du 11 novembre 2020, la CSS a admis la prise en charge à partir de l'assurance de base du médicament pour une durée de six mois au prix maximum de CHF 3'301.70 le flacon de 10mg, CHF 6'357.35 le flacon de 20mg et de CHF 9'413.05 le flacon de 30mg (TVA comprise). L'entreprise pharmaceutique participait aux coûts de traitement.
D. Les 29 avril et 21 juin 2021, la Dre J.________ a requis la prolongation de la prise en charge du médicament pour une durée d'une année.
Le 13 juillet 2021, la CSS a admis la prise en charge à partir de l'assurance de base du médicament jusqu'au 4 octobre 2021, et cela aux prix maximums fixés précédemment. Elle informait que, après l'expiration de cette période, elle devait renégocier les prix avec la compagnie pharmaceutique.
E. Le 20 octobre 2021, le Prof. K.________, spécialiste en chirurgie orthopédique et traumatologie de l'appareil locomoteur à D.________, et la Dre J.________ ont requis la prolongation du remboursement du médicament pour une durée d'une année.
Par courrier du 12 novembre 2021, la CSS a rejeté cette demande de prolongation de prise en charge des coûts du médicament au motif que le médicament n'était pas encore inscrit sur la liste des spécialités éditée par l'OFSP et que la compagnie pharmaceutique en exigeait un prix disproportionné. Elle informait que des négociations sur le prix étaient en cours avec la compagnie pharmaceutique.
Par la suite, lors de plusieurs échanges, le Prof. K.________ et la Dre J.________ ont réitéré cette demande de prolongation, soulignant l'impact positif du médicament sur l'état de leur patiente. La CSS a campé sur sa position, rappelant qu'elle ne pouvait accepter un traitement – même si celui-ci était un succès – lorsque le prix n'était pas économique. Elle invitait l'assuré à prendre contact avec la compagnie pharmaceutique afin de trouver une solution acceptable.
Le 6 octobre 2022, l'assurée a requis que la CSS prenne formellement position.
Par décision du 3 novembre 2022, confirmée sur opposition le 25 mai 2023, la CSS a nié la prise en charge des coûts du médicament à la charge de l'assurance obligatoire des soins au titre de l'art. 71 b de l'ordonnance sur l’assurance-maladie du 27 juin 1995 (OAMal; RS 832.102), le prix actuel de ce traitement exigé par le fabricant étant disproportionné et la compagnie pharmaceutique n'étant pas disposée à participer aux coûts dans une proportion adéquate.
F. Contre cette décision sur opposition, l'assurée, représentée par Me Bovet, avocat, interjette recours devant le Tribunal cantonal le 20 juin 2023, concluant, en substance, avec suite de frais et dépens, à la prise en charge du médicament par l'assurance obligatoire des soins au-delà du 4 octobre 2021.
A l'appui de son recours, elle soutient que les études sont unanimes quant à l'efficacité du médicament, bien qu'uniquement pour certains patients, et souligne que, avec ce médicament, elle peut vivre normalement. Elle indique que c'est à tort que la CSS se réfère à un coût de traitement standard entre CHF 1'000.- et CHF 300'000.- par année dans son cas et souligne que la compagnie pharmaceutique était prête à faire de larges concessions sur le prix, soit un rabais de 50%. Selon elle, la CSS a appliqué de manière erronée les critères d'efficacité et d'économicité, ne prenant pas en compte le bénéfice thérapeutique. Elle requiert l'audition de la Dre J.________ ainsi que celle des représentants de la compagnie pharmaceutique.
Dans sa réponse du 28 août 2023, la CSS propose le rejet du recours. S'agissant de l'efficacité du médicament, elle rappelle que le bénéfice thérapeutique doit être admis cumulativement dans le cas particulier et de manière générale. Sur ce second plan, elle se réfère à une évaluation faite sur la base de l'outil OLUtool, établi par la société suisse des médecins conseils, laquelle aboutit à un bénéfice C, lequel signifie que les preuves scientifiques ne sont pas suffisantes pour dire qu'on peut s'attendre à un bénéfice dans tous les cas. Elle rappelle en outre que les autorités allemandes et françaises ont autorisé la substance mais ont émis certains doutes. S'agissant ensuite du critère d'économicité, elle le met en lien avec cette efficacité, selon elle, non démontrée, soulignant que ce médicament ne guérit pas la maladie. Elle rappelle également que, annuellement, le traitement coûte entre CHF 296'185.50 pour une personne de 60kg et CHF 444'297.75 pour une personne de 90kg. A son avis, ce montant dépasse les CHF 100'000.- que la jurisprudence semble considérer comme un seuil et dépasse l'ensemble des montants figurant dans la liste des spécialités. Elle soutient en outre avoir comparé le médicament à un traitement standard qui s'élève à un coût annuel de CHF 1'200.-, plus traitements chirurgicaux. Elle précise ne pas avoir reçu d'offre de rabais mais uniquement une participation à un essai thérapeutique de six mois, ce qui n'est pas applicable sur le long terme à l'ensemble des patients du médicament. Quoi qu'il en soit, l'évaluation doit se faire sur la base du prix du fournisseur. La CSS demande enfin que l'OFSP puisse se déterminer ainsi que la recourante produise une preuve qu'une requête pour inscription du médicament sur la liste des spécialités a été déposée.
Lors d'un second échange d'écritures, les parties campent sur leurs positions.
Il sera fait état, lorsque nécessaire, de leurs arguments de manière plus détaillée dans les considérants en droit du présent arrêt.
en droit
1.
Le recours a été interjeté en temps utile et dans les formes légales auprès de l'autorité compétente à raison du lieu ainsi que de la matière. La recourante, dûment représentée, est en outre directement atteinte par la décision querellée et a dès lors un intérêt digne de protection à ce qu'elle soit, cas échéant, annulée ou modifiée. Partant, le recours est recevable.
2.
2.1. Au sens de l'art. 24 al. 1 de la loi du 18 mars 1994 sur l'assurance-maladie (LAMal; RS 832.10), l’assurance obligatoire des soins prend en charge les coûts des prestations définies aux art. 25 à 31 en tenant compte des conditions des art. 32 à 34.
2.2. Selon l'art. 25 LAMal, l'assurance obligatoire des soins prend en charge les coûts des prestations qui servent à diagnostiquer ou à traiter une maladie et ses séquelles (al. 1). Ces prestations comprennent notamment les médicaments prescrits par un médecin (al. 2 let. b).
Un médicament est remboursé par l'assurance obligatoire des soins dès lors qu'il dispose d'une autorisation valable de l'Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) (art. 65 al. 1 OAMal) et qu'il répond aux critères d'efficacité, d'adéquation et d'économicité (art. 65 al. 3 OAMal).
2.3. Les prestations énumérées à l'art. 25 al. 2 let. b LAMal sont réglementées sur la base d’un système dit de liste positive. Tant la liste des analyses (LA; cf. art. 52 al. 1 let. a ch. 1 LAMal, art. 34 et 60 à 62 OAMal et art. 28 et annexe 3 de l'ordonnance du 29 septembre 1995 sur les prestations de l’assurance des soins [OPAS; RS 832.112.31]) que la liste des médicaments avec tarifs (LMT; cf. art. 52 al. 1 let. a ch. 2 LAMal, art. 34 et 63 OAMal et art. 29 et annexe 4 OPAS), la liste des spécialités (LS; cf. art. 52 al. 1 let. b LAMal, art. 34 et 64 à 71 OAMal et art. 30 à 38 OPAS) et la liste des moyens et appareils (LiMA; art. 52 al. 1 let. a ch. 3 LAMal, art. 33 let. e OAMal et art. 20 à 24 et annexe 2 OPAS) constituent des listes positives de prestations. Celles-ci ont pour caractéristique d'être à la fois exhaustives et contraignantes, parce que les assureurs-maladie ne peuvent, en vertu de l'art. 34 al. 1 LAMal, prendre en charge que les prestations prévues aux art. 25 à 33 LAMal. En d'autres termes, le système légal exclut la prise en charge par l'assurance obligatoire des soins d'une prestation sous forme d'analyse, de médicament ou encore de moyens ou d'appareils, qui n'est pas mentionnée dans la LA, respectivement la LMT, la LS ou la LiMA (ATF 139 V 509 consid. 4.1 et les références citées; Eugster, Bundesgesetz über die Krankenversicherung [KVG], 2010, Art. 34 N. 1, Art. 52 N. 1). Il n’existe pas de droit à ce que le juge comble les lacunes ("Ein Recht zu richterlicher Lückenfüllung in der [Spezialitätenliste] besteht nicht"; cf. Eugster, Art. 52a N. 17).
2.4. Les prestations mentionnées à l'art. 25 LAMal doivent être efficaces, appropriées et économiques; l'efficacité doit être démontrée selon des méthodes scientifiques (art. 32 al. 1 LAMal).
Une mesure est efficace lorsqu'elle est démontrée selon des méthodes scientifiques et permet objectivement d'obtenir le résultat diagnostique ou thérapeutique recherché (ATF 139 V 135 consid. 4.4.1 et les références citées). Pour sa part, l'adéquation d'une mesure s'examine sur la base de critères médicaux. L'examen consiste à évaluer, en se fondant sur une analyse prospective de la situation, la somme des effets positifs de la mesure envisagée et de la comparer avec les effets positifs de mesures alternatives ou par rapport à la solution consistant à renoncer à toute mesure; est appropriée la mesure qui présente, compte tenu des risques existants, le meilleur bilan diagnostique ou thérapeutique. La réponse à cette question se confond normalement avec celle de l'indication médicale; lorsque l'indication médicale est clairement établie, il convient d'admettre que l'exigence du caractère approprié de la mesure est réalisée (ATF 139 V 135 consid. 4.4.2 et les références citées). Enfin, de manière générale, le critère de l'économicité intervient lorsqu'il existe dans le cas particulier plusieurs alternatives diagnostiques ou thérapeutiques appropriées. Il y a alors lieu de procéder à une balance entre coûts et bénéfices de chaque mesure. Si l'une d'entre elles permet d'arriver au but recherché en étant sensiblement meilleur marché que les autres, l'assuré n'a pas droit au remboursement des frais de la mesure la plus onéreuse (ATF 139 V 135 consid. 4.4.3 et les références citées).
2.5. Cela étant, les art. 71 a ss OAMal prévoient des cas particuliers où l'assurance-maladie prend en charge les coûts d’un traitement ne figurant pas sur la liste des spécialités.
Notamment, selon l’art. 71 b al. 1 OAMal (dans sa teneur en vigueur à la date de la décision sur opposition attaquée), l’assurance obligatoire des soins prend en charge les coûts d’un médicament prêt à l’emploi autorisé par l’institut qui ne figure pas sur la liste des spécialités, qu’il soit utilisé pour les indications mentionnées sur la notice ou en dehors de celles-ci, si les conditions mentionnées à l’art. 71 * a* al. 1 let. a ou b sont remplies. Ces dernières sont que l’usage du médicament constitue un préalable indispensable à la réalisation d’une autre prestation prise en charge par l’assurance obligatoire des soins et que celle-ci est largement prédominante (art. 71 * a* al. 1 let. a OAMal), ou l’usage du médicament permet d’escompter un bénéfice élevé contre une maladie susceptible d’être mortelle pour l’assuré ou de lui causer des problèmes de santé graves et chroniques et que, faute d’alternative thérapeutique, il n’existe pas d’autre traitement efficace autorisé (l’art. 71 * a* al. 1 let. b OAMal).
L'art. 71 b al. 2 OAMal prévoit en outre que l’assureur détermine le montant de la prise en charge après avoir consulté le titulaire de l’autorisation.
2.6. L'existence d'un bénéfice thérapeutique est une question de fait. En revanche, la question de savoir si un bénéfice déterminé doit être qualifié "d’élevé" au sens de la loi est une question de droit (ATF 136 V 395 consid. 6.5; 139 V 375 consid. 7.3). Le bénéfice thérapeutique élevé ne peut pas être examiné en faisant abstraction du rapport coût-efficacité du traitement. En d'autres termes, un bénéfice thérapeutique élevé présuppose un rapport bénéfice thérapeutique/coût favorable, en ce sens que plus les coûts sont élevés, plus le bénéfice thérapeutique à attendre est important (ATF 142 V 26 consid. 5.2.1 avec les références). Certes, le Tribunal fédéral a déjà eu l'occasion de préciser qu'en l'absence d'une alternative efficace et appropriée, la question du rapport coût-efficacité d'un médicament ne se pose en principe pas (ATF 142 V 144 consid. 6). Cela ne signifie toutefois pas que l'assurance obligatoire, en l'absence d'une alternative efficace et appropriée, doive prendre en charge tous les coûts. Même dans ce cas, il doit exister un rapport raisonnable entre les coûts et les prestations, conformément au principe constitutionnel de la proportionnalité (art. 5 al. 2 Const.; ATF 142 V 144 consid. 7; 139 V 375 consid. 4.4 in fine; 136 V 395 consid. 7.4).
2.7. Le caractère économique du traitement est une condition légale pour la prise en charge des coûts.
Pour les médicaments de la liste, ce caractère économique est examiné de manière générale dans le cadre de l'admission dans la liste des spécialités et est garantis par la fixation du prix. En revanche, pour les médicaments qui ne figurent pas sur la liste, cet examen général n'a pas eu lieu. Le caractère économique doit donc être examiné au cas par cas dans le cadre de l'évaluation visant à déterminer si un médicament ne figurant pas sur la liste peut être exceptionnellement remboursé car sinon, un examen du caractère économique n'aurait jamais lieu du tout, ce qui serait contraire à l'art. 32 al. 1 LAMal (ATF 136 V 395 consid. 7.1).
L'exigence d'économicité se réfère au choix entre plusieurs alternatives de traitement appropriées: En cas d'utilité médicale comparable, il faut choisir la variante la plus avantageuse ou celle qui présente le meilleur rapport coût/utilité. Cela ne signifie toutefois pas que là où il n'existe qu'une seule possibilité de traitement, celle-ci doit être considérée dans tous les cas comme économique, indépendamment de son coût. Du point de vue général de la proportionnalité, qui s'applique à l'ensemble de l'action de l'Etat, une prestation doit être refusée s'il existe une disproportion grossière entre les dépenses et le résultat de la guérison, ce qui suppose une évaluation du rapport entre les coûts et les bénéfices. Il n'est donc pas possible de considérer séparément l'efficacité thérapeutique élevée et le caractère économique, en ce sens qu'il serait possible de répondre à la question de l'utilité thérapeutique élevée par un oui ou un non catégoriel et que, dans l'affirmative, les coûts devraient être pris en charge à hauteur de n'importe quel montant. La question du bénéfice thérapeutique élevé doit plutôt être évaluée de manière progressive et en relation avec les coûts du traitement: plus le bénéfice est élevé, plus les coûts sont justifiés. Le rapport entre le prix et l'utilité doit également être pris en compte pour la décision d'inscrire des médicaments sur la liste. On ne peut pas ne pas tenir compte du fait que l'utilisation exceptionnelle de médicaments qui ne figurent pas sur la liste est plutôt évaluée au cas par cas (ATF 136 V 395 précité consid. 7.4 et les références).
2.8. L'art. 71 d OAMal prévoit que l’assurance obligatoire des soins ne prend en charge les coûts du médicament (prêt à l'emploi autorisé par l'institut qui ne figure pas sur la liste des spécialités) que si l’assureur a donné une garantie spéciale après avoir consulté le médecin-conseil (al. 1). L’assureur examine si le rapport entre les coûts pris en charge par l’assurance obligatoire des soins et le bénéfice thérapeutique est approprié (al. 2). Si la demande de prise en charge des coûts est complète, l’assureur rend sa décision dans les deux semaines (al. 3). Le fournisseur de prestations facture les coûts effectifs à l’assureur. Pour les médicaments visés aux art. 71 * b* et 71 * c* OAMal, le prix facturé est le prix que le fournisseur de prestations a payé pour ce médicament, majoré de la part relative à la distribution au sens de l’art. 67 al. 1quater et de la TVA (al. 4).
2.9. Dans le droit des assurances sociales, la règle du degré de vraisemblance prépondérante est généralement appliquée.
Dans ce domaine, le juge fonde sa décision, sauf dispositions contraires de la loi, sur les faits qui, faute d'être établis de manière irréfutable, apparaissent comme les plus vraisemblables. Il ne suffit donc pas qu'un fait puisse être considéré seulement comme une hypothèse possible. Parmi tous les éléments de fait allégués ou envisageables, le juge doit, le cas échéant, retenir ceux qui lui paraissent les plus probables (ATF 130 III 321 consid. 3.2 et 3.3; 126 V 353 consid. 5b; 125 V 193 consid. 2 et les références citées; arrêt du TF 8C_704/2007 du 9 avril 2008 consid. 2). Aussi n'existe-t-il pas, en droit des assurances sociales, un principe selon lequel l'administration ou le juge devrait statuer, dans le doute, en faveur de l'assuré (ATF 126 V 319 consid. 5a).
S’agissant des rapports établis par les médecins traitants de l’assuré, le juge peut et doit tenir compte du fait que, selon l’expérience, la relation thérapeutique et le rapport de confiance qui les lient à leur patient les placent dans une situation délicate pour constater les faits dans un contexte assécurologique. Ce constat ne libère cependant pas le tribunal de procéder à une appréciation complète des preuves et de prendre en considération les rapports produits par l’assuré, afin de voir s’ils sont de nature à éveiller des doutes sur la fiabilité et la validité des constatations du médecin de l’assurance (ATF 125 V 351 consid. 3b/bb et cc et les références citées; arrêt TF 8C_796/2016 du 14 juin 2017 consid. 3.3).
D’après la jurisprudence, le juge peut accorder valeur probante aux rapports et expertises établis par les médecins des assurances aussi longtemps que ceux-ci aboutissent à des résultats convaincants, que leurs conclusions sont sérieusement motivées, que ces avis ne contiennent pas de contradictions et qu’aucun indice concret ne permet de mettre en cause leur bien-fondé (ATF 125 V 351 consid. 3b/ee et la référence citée; arrêt TF 8C_565/2008 du 27 janvier 2009 consid. 3.3.2). Il résulte de ce qui précède que les rapports des médecins employés de l’assurance sont à prendre en considération tant qu’il n’existe aucun doute, même minime, sur l’exactitude de leurs conclusions (ATF 135 V 465 consid. 4.7; arrêt TF 8C_796/2016 du 14 juin 2017 consid. 3.3).
Si, malgré les moyens mis en œuvre d'office par le juge pour établir la vérité du fait allégué par une partie, conformément au principe inquisitoire, ou par les parties selon le principe de leur obligation de collaborer, la preuve de ce fait ne peut être rapportée avec une vraisemblance prépondérante pour emporter la conviction du tribunal, c'est à la partie qui entendait en déduire un droit d'en supporter les conséquences (DTA 1996-1997 n. 17 consid. 2a; 1991 n. 11 et 100 consid. 1b; 1990 n. 12 consid. 1b et les arrêts cités; ATF 115 V 113 consid. 3d/bb). Dans cette mesure, en droit des assurances sociales, le fardeau de la preuve n'est pas subjectif, mais objectif (RCC 1984 p. 128 consid. 1b).
3.
Est ici litigieux le refus, par la CSS, de prendre en charge le médicament E.________ de la compagnie F.________ GmbH au titre de l'assurance obligatoire des soins.
L'on constate d'emblée que c'est à juste titre que cette prise en charge a été examinée sous l'angle de l'art. 71 b OAMal, le médicament étant autorisé par Swissmedic mais ne figurant pas dans la liste des spécialités.
3.1 Il convient d'abord d'examiner l'existence d'un bénéfice thérapeutique élevé (curatif ou antalgique) du traitement au sens de l'art. 71 b al. 1 en relation avec l'art. 71 * a* al. 1 let. b OAMal.
La présence d'un bénéfice thérapeutique dans le cas de la recourante n'est pas contesté par la CSS. Un médecin-conseil, le Dr L.________, spécialiste en médecine physique et réadaptation, retient ainsi un "bénéfice personnel de B" (rapport du 14 octobre 2020; pièce 19 du dossier CSS). Une autre médecin-conseil, la Dre M.________, spécialiste en chirurgie, constate des effets positifs au niveau d'une fracture au fémur gauche (remodelage osseux accru) ainsi que, de manière générale, dans les zones non fracturées (rapport du 4 août 2023; pièce 60 du dossier CSS). Cet effet bénéfique du traitement par Burosumab (qui est vendu sous le nom E.________) est également relevé par les médecins de la recourante, lesquels soulignent que leur patiente montre un "extrêmement rapide et puissant bénéfice". Cette amélioration est non seulement subjective (description des douleurs), mais également objective avec une amélioration du taux de phosphate, une amélioration des marqueurs biologiques et une "extraordinaire amélioration radiologique des fractures fémorales" (rapport du 21 juin 2021, pièce 24 du dossier CSS; cf. ég. pièces 22 et 27). La cessation du traitement a par ailleurs montré une péjoration rapide de l'état de santé de leur patiente (rapport du 26 janvier 2022, pièce 34 du dossier CSS; cf. ég. pièces 32, 37, 40, 45, 49).
Il existe dès lors un bénéfice thérapeutique médicalement attesté dans le cas particulier.
Cela étant, ce critère doit non seulement être appréciée en fonction du cas d’espèce, mais aussi d’un point de vue général. Cela implique que le médicament doit avoir fait ses preuves conformément aux critères scientifiques exigés par la LAMal dans le traitement de l’hypophosphatémie de transmission dominante liée à l’X.
Pour soutenir cette thèse, la recourante et ses médecins se prévalent d'un essai clinique réalisé à partir de 2018, lequel regroupait 134 patients souffrant d'hypophosphatémie, dont 68 ont été assignés au Burosumab à raison de 1mg/kg et 66 au placebo, par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, durant 24 semaines. Il en ressort que les patients traités au Burosumab voyaient globalement un progrès de leur état. Certains critères étaient significatifs (amélioration de la concentration de phosphate, réduction de l'index de raideur WOMAC de 94.1% contre 7.6%; guérison de "baseline active fracture[s]" de 43.1% contre 7.7%) par rapport aux patients qui s'étaient vu remettre un placebo. En revanche, certains résultats n'avaient pas atteintes la signification statistique choisie par les auteurs (réductions des sous-échelles de la fonction physique du WOMAC et de la douleur la plus intense du Brief Pain Inventory) (Insogna et al., "A randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis", pièce 7 du dossier CSS; cf. ég. pièce 13). Lors de la suite de cet essai clinique, tous les sujets ont reçu du Burosumab en mode ouvert jusqu'à la semaine 48. Ses conclusions sont que chez les participants atteints de XLH, le traitement continu par le Burosumab est bien toléré et entraîne une correction soutenue des taux de phosphore sérique, une guérison continue des fractures et des pseudofractures, ainsi qu'une amélioration soutenue des principales déficiences musculosquelettiques (Portale et al., Continued Beneficial Effects of Burosumab in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: Results from a 24-Week Treatment Continuation Period After a 24-Week Double-Blind Placebo-Controlled Period; pièce 17 du dossier CSS). Enfin, une troisième publication examine la situation de 134 patients à 96 semaines. La conclusion est que le traitement par le Burosumab a amélioré l'homéostasie du phosphate et a été associé à une amélioration régulière et constante des indicateurs de performance et de la fonction ambulatoire (Briot et al., Burosumab treatment in adults with X-linked hypophosphataemia: 96-week patient-reported outcomes and ambulatory function from a randomised phase 3 trial and open-label extension; disponible à l'adresse: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34548383, consulté à la date de l'arrêt).
Au vu de ces différents documents, un bénéfice thérapeutique doit être donc reconnu tant dans le cas particulier de la recourante que d'un point de vue général.
3.2. En présence d'un bénéfice thérapeutique rendu vraisemblable, il convient de déterminer si celui-ci doit être qualifié d'élevé.
Pour évaluer cette question, l'assureur a usé de la plateforme électronique "OLUtool Onco", mise sur pied par la Société Suisse des médecins-conseils et médecins d'assurances (SSMC) et prévue en cas d'utilisation hors étiquette (off-limite use, OLU) en oncologie. Le recours à cette plateforme par un assureur n'est pas obligatoire mais recommandé par la SSMC. Par le biais de l'outil, il est procédé à une notation d'études (pour servir l'évaluation sur le plan général requise), ainsi qu'à une évaluation du cas particulier; au terme de cette évaluation, si l'utilisation hors étiquette prévue entre dans la catégorie de bénéfice D, aucune prise en charge par l'assurance obligatoire des soins ne doit intervenir. Il en va de même en cas de catégorie C: l'assurance obligatoire des soins ne doit pas supporter le coût de la prestation mais il y a possibilité d'un essai thérapeutique; cas échéant, l'assureur se mettra alors d'accord quant à son financement avec le ou les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché du ou des médicaments concernés. Une catégorie B ou A permet en revanche de considérer que le bénéfice élevé escompté est démontré, et de regarder, exceptionnellement, le traitement prévu comme prestation obligatoire, cette fois à charge de l'assurance obligatoire des soins (cf. arrêt du TC FR 608 2019 109 du 12 octobre 2020 et les références citées).
En l'occurrence, dans sa première évaluation du 14 octobre 2020, le Dr L.________ retient un bénéfice "C" pour ce qui est des études précitées, un bénéfice personnel "B" et un bénéfice théorique selon OLU Tool global "B" (pièce 19 du dossier CSS). Dans une seconde évaluation du 4 août 2023, la Dre M.________ évalue le bénéfice à "C" sur la base des études. Elle résume la situation comme ci: "Es gilt die vorgelegte Studie zum Zeitpunkt der Antragstellung. In dieser ist der medizinische Zusatznutzen nicht ausgewiesen. Die hier nachträglich vorgelegten und im Rahmen des Verfahrens nach dem OLU Tool bewerten Studien ergeben das gleiche Ergebnis oder schlechter. Die Endpunkte wurden jeweils unterschiedlich gewählt. Gemäss der vertrauensärztlichen Beurteilung lautet die Empfehlung gemäss KVV71b für einen Nutzen C, nach dem positiven Ansprechen erfolgt die Empfehlung eines Nutzens analog B" (pièce 60 du dossier CSS).
Cela étant, la question de savoir s'il existe un bénéfice thérapeutique élevé est une question de droit, de sorte que la Cour de céans peut procéder elle-même à cette appréciation.
Il ressort de l'étude et de son suivi sur 96 semaines que le Burosumab a eu des effets positifs sur les concentrations moyennes de phosphore sérique et en matière de fractures. Les patients ont également rapporté une amélioration significative des scores de douleur et de la raideur. Toutefois, les douleurs demeuraient dès lors que certaines causes ne pouvaient pas se prêter à cette thérapie (ostéophytes, arthrose et enthésopathie). En outre, de l'aveu même de ses auteurs, cette étude a des limites, soulignant en particulier l'absence d'examen comparatif avec le traitement conventionnel ainsi que l'absence de suivi radiologique.
Dans une évaluation du 21 juillet 2022, l'autorité allemande "Gemeinsamer Bundesausschuss" (en charge de l'évaluation de médicaments remboursables contenant de nouveaux principes actifs) a souligné qu'une modification statistiquement significative a été observée à la semaine 64 en faveur du Burosumab par rapport au traitement conventionnel pour les critères d'évaluation des fonctions motrices, des phosphates sériques et des symptômes du rachitisme. En revanche, aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les groupes de traitement pour les critères d'évaluation suivants: distance 6MWT (six-minute walk test), douleurs, fonction physique et fatigue et intensité des douleurs. Sur cette base, l'autorité a autorisé le médicament (pièce 57 du dossier CSS). Dite autorité a rendu une nouvelle évaluation le 21 juillet 2022 en raison du dépassement de la limite des 50 millions d'euros de chiffre d'affaires par l'entreprise pharmaceutique. L'autorité y constate que l'entreprise pharmaceutique n'a présenté aucune étude qui aurait été appropriée pour l'évaluation du bénéfice supplémentaire de Burosumab par rapport au traitement comparatif approprié (disponible à l'adresse: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8790/2022-07-21\_AM-RL-XII\_Burosumab\_D-784\_ZD.pdf, consulté à la date de l'arrêt).
Enfin, dans sa première évaluation du 18 janvier 2023, la Haute autorité de santé française a émis un préavis favorable quant à la prise en charge du Burosumab. Elle estimait que le traitement apportait une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge de l’hypophosphatémie liée au FGF23 chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique associée aux tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques ne relevant pas d’une exérèse à visée curative ou ne pouvant pas être localisées. Toutefois, l'autorité soulignait les limites des études à sa disposition, notamment l'absence d'étude comparative versus les traitements symptomatiques recommandés à base de phosphate et d’analogues de la vitamine D, soit environ 140 patients. Tout en relevant les aspects négatifs du traitement symptomatique, elle soulignait qu'il n'était pas possible de hiérarchiser les traitements entre eux (pièce 58 du dossier CSS).
Il est le lieu de préciser, que, dans une évaluation du 10 janvier 2024, cette même autorité a modifié son appréciation et conclu que le Burosumab apportait une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport au traitement conventionnel dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X avec signes radiographiques d’atteinte osseuse chez les enfants âgés d’un an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse, soit environ 600 personnes en France (disponible à l'adresse: https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-20444\_CRYSVITA\_PIC\_REEV\_AvisDef\_CT20444.pdf; consulté à la date de l'arrêt). Cette dernière évaluation est cependant postérieure à la décision litigieuse et ne peut, de ce fait, pas être prise en compte.
Ceci constaté, il ressort de ces différentes pièces que les avis sur le Burosumab ne sont pas univoques. Dans le cas de la recourante, l'ensemble des intervenants admet la présence d'une amélioration par rapport à l'ancien traitement. En revanche, les études cliniques sont moins claires. Elles démontrent certes des améliorations, mais il n'est nullement démontré que ces améliorations ne pourraient pas être obtenues avec le traitement conventionnel, ce que soulignent tant les auteurs des études que les autorités allemandes et françaises. Dans ce contexte, face à de telles incertitudes et contradictions, la Cour de céans doit conclure que le traitement litigieux réalise certes le critère du bénéfice thérapeutique mais que celui-ci n'est, au degré de la vraisemblance prépondérante, pas élevé au sens de la loi.
Au vu de ce qui précède, pour la Cour, l'on ne peut effectivement pas retenir qu'un bénéfice thérapeutique élevé par rapport à un traitement conventionnel peut être attendu au degré de la vraisemblance prépondérante.
3.3. Cela étant, dans le contexte de la prise en charge d'un médicament hors liste, il convient également d'examiner le critère du coût du traitement proposé. Malgré l'absence de bénéfice thérapeutique élevé, il n'est pas sans intérêt de l'examiner.
Selon les informations données par la CSS, de manière abstraite et générale le traitement coûte annuellement entre CHF 296'185.50 pour une personne de 60kg et CHF 444'297.75 pour une personne de 90kg. Les calculs de ces montants ne sont – ce qui est très regrettable – pas explicités par la CSS. Il sont, néanmoins, cohérents avec la posologie usuelle du produit (cf. disponible sur le compendium des médicaments; consulté à la date de l'arrêt) et aux différents prix articulés par l'entreprise pharmaceutique (courriel du 11 novembre 2022; pièce 20 du dossier CSS). Dans ce contexte et dans la mesure où les montants génériques ne sont pas contestés par la recourante – laquelle se rattache surtout aux rabais qu'elle a pu obtenir dans son propre cas – il n'apparaît pas nécessaire de s'écarter de ces chiffres.
S'agissant du présent cas, en revanche, la société pharmaceutique a fait l'offre suivante: 3 mois de marchandise libre de charge, puis 20% de rabais sur le prix de fabrique. Après l'enregistrement sur la liste, il sera fait une comparaison des prix avec le prix listé net pour le médicament dans l'indication adulte. Selon dite société, cela correspond à un rabais de plus de 40% sur le prix de catalogue actuel (échanges du 20 octobre 2022; pièce 46 du dossier CSS). Elle a également proposé de soutenir un nouvel essai clinique sur une durée de six mois, avec un rabais de base de 50% (échanges du 30 novembre 2022, pièce 52 du dossier CSS). Cette seconde offre étant strictement limitée à six mois, on peut donc se référer au rabais de 40% et estimer le coût du traitement entre CHF 177'711.30 et CHF 266'578.65 annuellement pour la recourante. L'on précise que ces chiffres apparaissent inférieurs au prix qui serait effectivement versés car ils ne tiennent pas compte du fait que le rabais de 40% n'engage que la société pharmaceutique et non son intermédiaire, la pharmacie I.________.
Ces différents prix doivent être mis en lien avec la pratique en matière de prise en charge d'un traitement. Dans un arrêt de principe du 23 novembre 2010, le Tribunal fédéral a procédé à un rappel de sa jurisprudence en matière d'évaluation du rapport coûts/bénéfices pour un médicament ne figurant pas dans la liste des spécialités (arrêt TF 9C_334/2010 consid. 7.6, publié in ATF 136 V 397; cf. par opposition l'ATF 142 V 478 qui examine ce critère pour les traitements figurant dans la liste des spécialités). Toutefois, il a en particulier rappelé que cette évaluation s'impose en particulier pour des raisons d'égalité de droit et d'équité. Il a souligné que l'égalité juridique présupposait que la prestation puisse être offerte de la même manière à tous ceux qui se trouvent dans une situation identique. En d'autres termes, il a souligné qu'il n'était possible de fournir aux assurés que des prestations aussi élevées que celles qui pourraient être fournies de manière généralisable à toutes les autres personnes se trouvant dans une situation comparable (arrêt précité, consid. 7.7). Selon le Tribunal fédéral, ce principe s'applique également en matière de maladie rare comme en l'espèce. En la matière, le Tribunal fédéral a procédé à une évaluation du coût global du traitement si chaque personne souffrant de cette maladie devait en bénéficier, pour ensuite examiner si un tel coût pouvait être pris en charge par le système de santé de manière globale (cf. arrêt précité, consid. 7.8).
Un raisonnement semblable doit être adopté dans le présent cas.
Selon l'autorisation octroyée par Swissmedic (n° d’autorisation: ggg), le Burosumab est indiqué dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir d'un an. Cette maladie a une prévalence de 4,8 pour 100'000 personnes (enfants et adultes) (Haffner et al., Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia, 2019, disponible à l'adresse: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31068690, consulté à la date de l'arrêt). Au vu d'une population d'environ 8.8mio en 2022 (OFS, La Suisse a poursuivi sa croissance démographique en 2022, communiqué du 24 août 2023), on peut donc estimer que plus de 400 personnes souffrent de cette maladie rare en Suisse. Dans la mesure où l'autorisation octroyée par Swissmedic s'étend à l'ensemble des personnes souffrant d'hypophosphatémie liée à l'X, ces 400 personnes pourraient, potentiellement, se voir recommander de prendre du Burosumab. Avec un coût moyen annuel d'environ CHF 370'000.- (moyenne des coûts évoqués par la CSS), il en résulterait donc des coûts annuels d'environ 150mio de francs. L'assurance obligatoire des soins n'est manifestement pas en mesure de payer une telle dépense pour soulager un seul type de troubles qui concerne qu'un très faible nombre des assurés, et cela même si l'on appliquait le rabais de 40% reconnu par le fabriquant à l'ensemble de la patientèle.
A l'instar de ce qu'a souligné le Tribunal fédéral dans son arrêt 9C_334/2010 du 23 novembre 2010, on doit conclure que la dépense n'est pas généralisable de sorte qu'elle ne peut pas être prise en charge dans le cas d'espèce.
3.4. A ce stade, la Cour constate que l'autorité intimée évoque au passage la possibilité que la recourante bénéficie d'un "traitement standard" par prise de phosphate oral et de vitamine D pour un montant annuel de CHF 1'200.-, auquel s'ajouterait les traitements chirurgicaux des fractures dont l'ampleur n'est pas précisée.
Cependant, l'assurance évoque ce traitement dans le contexte de l'examen du critère du coût mais ne donne aucun détail à son égard. Or, la CSS aurait dû examiner si ce traitement devait être considéré comme une alternative thérapeutique au sens de l'art. 71 a al. 1 let. b OAMal (applicable au travers de l'art. 71 * b* al. 1 OAMal). Cela est d'autant plus le cas que plusieurs textes évoqués par l'assurance évoquent ce traitement comme traitement standard.
C'est à l'autorité intimée d'assumer le manque d'instruction sur ce point. En effet, selon la jurisprudence, on ne saurait exiger d'un tribunal cantonal des assurances qu'il palie les manquements de l'assurance et recherche de lui-même toutes les options thérapeutiques possibles pour le traitement d'un myélome multiple (ATF 146 V 240 consid. 8). Dans ce contexte, l'on devrait nier la présence de thérapie alternative dans le traitement de l’hypophosphatémie liée au chromosome X.
Au vu des précédents considérants, les coûts du médicament étant de toute façon trop importants et le bénéfice thérapeutique n'étant pas qualifié d'élevé, cette question peut néanmoins demeurer ouverte.
3.5. Il ressort de l'ensemble de ce qui précède que c'est à juste titre que la CSS n'a pas pris en charge le Burosumab dans le cas d'espèce, au vu de son prix trop élevé et en l'absence d'efficacité thérapeutique suffisamment démontrée pour être qualifiée d'élevée.
Dans la mesure où les preuves administrées et discutées ci-avant lui ont permis de former sa conviction, la Cour renonce à procéder aux auditions requises par le recourant ainsi qu'à entendre l'OFSP par appréciation anticipée des preuves (cf. ATF 145 I 167 consid. 4.1 et les arrêts cités).
4.
Il ressort de l'ensemble de ce qui précède que le recours, mal fondé, doit être rejeté et la décision sur opposition du 25 mai 2023 confirmée.
En vertu du principe de gratuité de la procédure prévalant en la matière, il ne sera pas perçu de frais de justice. Des dépens ne seront pas alloués.
la Cour arrête:
I. Le recours est rejeté.
II.Il n'est pas perçu de frais de justice.
IIl.Il n'est pas alloué de dépens.
IV.Notification.
Un recours en matière de droit public peut être déposé auprès du Tribunal fédéral contre le présent jugement dans un délai de 30 jours dès sa notification. Ce délai ne peut pas être prolongé. Le mémoire de recours sera adressé, en trois exemplaires, au Tribunal fédéral, Schweizerhofquai 6, 6004 Lucerne. Il doit indiquer les conclusions, les motifs et les moyens de preuve et être signé. Les motifs doivent exposer succinctement en quoi le jugement attaqué viole le droit. Les moyens de preuve en possession du (de la) recourant(e) doivent être joints au mémoire de même qu’une copie du jugement, avec l’enveloppe qui le contenait. La procédure devant le Tribunal fédéral n’est en principe pas gratuite.
Fribourg, le 18 juin 2024
La Présidente
Le Greffier