Entscheidungsdatum: 2025-02-18
Aktenzeichen: 3 Ni 8/23 (EP)
Dokumenttyp: Urteil
Spruchkörper: 3. Senat
1 Die Beklagte ist Inhaberin des am 26. Januar 2007 in der Verfahrenssprache Englisch angemeldeten europäischen Patents 1 919 458 (im Folgenden: Streitpatent) mit der Bezeichnung "ENTERICALLY COATED CYSTEAMINE, CYSTAMINE AND DERIVATIVES THEREOF" (in Deutsch laut Streitpatentschrift: "MAGENSAFTRESISTENTES BESCHICHTETES CYSTEAMIN, CYSTAMIN UND DERIVATE DAVON"), dessen Erteilung am 11. Juli 2012 veröffentlicht wurde. Das Streitpatent geht aus einer internationalen Anmeldung mit der Anmeldenummer PCT/US2007/002325 sowie der Offenlegungsschrift WO 2007/089670 hervor und nimmt die Priorität der am 27. Januar 2006 eingereichten Anmeldung US 762715 P in Anspruch. Beim Deutschen Patent- und Markenamt wird das Streitpatent unter der Nummer DE 60 2007 023 951 geführt. Es umfasst in seiner erteilten Fassung zehn Patentansprüche mit dem unabhängigen Patentanspruch 1 und den darauf rückbezogenen Unteransprüchen 2 bis 10.
2 Des Weiteren ist die Beklagte Inhaberin des auf ihre Anmeldung vom 6. März 2014 vom Deutschen Patent- und Markenamt auf der Grundlage des Streitpatents (im Folgenden: Grundpatent) sowie der europäischen Zulassung EU/1/13/861/001-002 vom 6. September 2013 betreffend das Arzneimittel Procysbi® mit dem zugrundeliegenden Wirkstoff "Mercaptamin" erteilten ergänzenden Schutzzertifikats (im Folgenden: ESZ) DE 12 2014 000 023 mit einer Laufzeit vom 27. Januar 2027 bis 10. September 2028.
3 Die Klägerin begehrt die vollumfängliche Nichtigerklärung des Streitpatents, wobei sie sich auf den Nichtigkeitsgrund der fehlenden Patentfähigkeit in Form mangelnder erfinderischer Tätigkeit stützt. Weiterhin begehrt sie die Nichtigerklärung des ergänzenden Schutzzertifikats, weil die arzneimittelrechtliche Genehmigung des geschützten Wirkstoffs nicht dessen erste Genehmigung sei, sowie wegen Nichtigkeit des Streitpatents.
4 Der unabhängige erteilte Patentanspruch 1 lautet in der maßgeblichen englischen Sprachfassung und in deutscher Übersetzung gemäß Streitpatentschrift wie folgt:
5 1. A composition comprising enterically coated cystamine or cysteamine, in the form of a pharmacologically acceptable salt, ester, or amide, for use in the treatment of cystinosis by dosing twice per day.
6 1. Zusammensetzung, die ein enterisch beschichtetes Cystamin oder Cysteamin in Form eines pharmakologisch akzeptierten Salzes, Esters oder Amids umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Zystinose mittels zweimal täglicher Gabe.
7 Zum Wortlaut der Unteransprüche 2 bis 10 wird auf die Streitpatentschrift EP 1 919 458 verwiesen.
8 Ihr Vorbringen stützt die Klägerin insbesondere auf die folgenden Dokumente:
9 HW3 Rote Liste® Service GmbH (Ed.), Rote Liste® 2005, Editio Cantor Verlag Aulendorf 2005, Eintrag 82 251 Cystagon® 50 mg/ -150 mg, 2 Seiten;
10 HW4 EMEA, "Scientific Discussion", ex Zulassungsunterlagen zu Cystagon®, 2004, 11 Seiten;
11 HW5 Ritschel, W.A. und Bauer-Brandl A. (Eds.), Die Tablette – Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2. Aufl., 2002, S. 30 bis 31;
12 HW6 Aktories/Förstermann/Hofmann/Starke, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Elsevier Urban & Fischer Verlag, München Jena, 9. Aufl., 2005, S. 554 bis 557;
13 HW13 Owen, B. et al., European Journal of Hospital Pharmacy – Practice (EHP), 1997, 3, S. 136 bis 142;
14 HW14 DPMA, Patentabteilung 43, Beschluss über Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für Cysteamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon vom 03.12.2015, 3 Seiten;
15 HW15 Amtsblatt der Europäischen Union vom 25.10.2013, S. C311/1 bis C311/7;
16 HW16 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften vom 31.10.1997, S. C329/7;
17 HW19 van de Brug, F.J. et al., Life Sciences, 1993, 52, S. 1861 bis 1867.
18 Die Klägerin führt dazu aus, der Gegenstand des Patentanspruchs 1 beruhe ausgehend von den bekannten Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und dem Zulassungsdokument HW4 in Verbindung mit dem sich aus den Dokumenten HW5 und HW6 ergebenden Fachwissen bzw. in Kombination mit der Studie HW13 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit. Zudem nehme das Streitpatent auch die von ihm beanspruchte Priorität nicht wirksam in Anspruch.
19 Hinsichtlich des angegriffenen ergänzenden Schutzzertifikats macht die Klägerin geltend, bei der Procysbi®-Marktzulassung handele es sich nicht um die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen des Erzeugnisses "Mercaptamin" (Cysteamin). Eine Cysteamin enthaltende Kapsel sei schon lange vor der vorgenannten Marktzulassung unter dem Handelsnamen Cystagon® in Deutschland vertrieben worden. Darüber hinaus bestehe ein Nichtigkeitsgrund auch darin, dass es auf einem nichtigen Streitpatent beruhe.
20 Die Klägerin beantragt,
21 das europäische Patent 1 919 458 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären sowie das ergänzende Schutzzertifikat 12 2014 000 023 für nichtig zu erklären.
22 Die Beklagte beantragt,
23 die Klage abzuweisen, hilfsweise die Klage mit der Maßgabe abzuweisen, dass das Streitpatent die Fassung eines der Hilfsanträge 1 bis 3 gemäß Schriftsatz vom 4. Februar 2025 erhält.
24 Die Patentansprüche 1 nach den Hilfsanträgen 1 bis 3 lauten in der englischen Sprache mit markierten Änderungen in Relation zum erteilten Patentanspruch 1 wie folgt:
25 Hilfsantrag 1
26 1. A composition comprising enterically coated cystamine or cysteamine bitartrate , in the form of a pharmacologically acceptable salt, ester, or amide, for use in the treatment of cystinosis by dosing twice per day.
27 Hilfsantrag 2
28 1. A composition comprising enterically coated cystamine or cysteamine bitartrate , in the form of a pharmacologically acceptable salt, ester, or amide, for use in the treatment of cystinosis by dosing twice per day, wherein the enteric coating is selected such that the cysteamine bitartrate is released when the composition reaches the small intestine.
29 Hilfsantrag 3
30 1. A composition comprising enterically coated cystamine or cysteamine bitartrate , in the form of a pharmacologically acceptable salt, ester, or amide, for use in the treatment of cystinosis by dosing twice per day, wherein the enteric coating is selected such that the cysteamine bitartrate is released when the composition reaches the small intestine thereby supressing leukocyte cystine levels for up to 12 hours.
31 Die Beklagte verteidigt das Streitpatent in der erteilten Fassung sowie mit den Hilfsanträgen 1 bis 3 vom 4. Februar 2025 jeweils als geschlossene Anspruchssätze. Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin in allen Punkten entgegen und erachtet das Streitpatent zumindest in einer der hilfsweise verteidigten Fassungen sowie das ergänzende Schutzzertifikat als rechtsbeständig.
32 Zur Stützung ihres Vorbringens verweist sie unter anderem auf folgende Dokumente:
33 PWF2 van de Brug, F.J. et al., Life Sciences, 1993, 52, S. 1861;
34 PWF4 Gahl, W. A. et al., Pediatric Res. 1995, 38, S. 579 bis 584;
35 PWF5 Mylan Pharmaceuticals Inc., Packungsbeilage zu "Cystagon – cysteamine bitartrate capsule", S. 1 bis 8 von 9, ohne Datum;
36 Anlage G K. Shiratori et al., Journal of Clinical Gastroenterology, 1997, 25, S. S84-S88.
37 Die Beklagte sieht den Gegenstand des Patentanspruchs 1 als erfinderisch an, weil der Fachmann die enterische Beschichtung weder als Mittel zu Verringerung der mit Cysteamin verbundenen gastrointestinalen Nebenwirkungen noch als Mittel zur Verringerung der Dosierungshäufigkeit angesehen habe. Dabei sei insbesondere zu beachten, dass sowohl das Merkmal enterische Beschichtung als auch das Merkmal der zweimal täglichen Dosierung als separate und erfindungswesentliche Merkmale der beanspruchten Zusammensetzung zu betrachten seien.
38 Die Priorität sieht sie als wirksam beansprucht an, da die Gesamtheit der Anmeldungsunterlagen maßgebend sei.
39 Die Hilfsanträge 1 bis 3 beschränkten die angegriffene Zusammensetzung auf Cysteaminbitartrat und dienten zur weiteren Abgrenzung vom Stand der Technik, insbesondere der HW13.
40 Die Klägerin erachtet die Gegenstände der Hilfsanträge nicht als patentfähig.
41 Die zulässige Klage ist sowohl hinsichtlich des Streitpatents als auch des angegriffenen ergänzenden Schutzzertifikats begründet.
A.
42 Das Streitpatent hat weder in seiner erteilten Fassung noch in einer der Fassungen der Hilfsanträge Bestand, weil ihren jeweiligen Gegenständen der Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit in Form mangelnder erfinderischer Tätigkeit entgegensteht (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit. a) EPÜ i. V. m. Art. 52, 56 EPÜ).
I.
43 1. Das Streitpatent betrifft eine ein enterisch beschichtetes Cystamin oder Cysteamin in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids umfassende Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Cystinose (vgl. HW1 Anspruchsfassung und Abs. [0001]).
44 Cystinose sei eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine intralysomale Akkumulation der Aminosäure Cystin in verschiedenen Geweben, u.a. in der Niere, verursacht wird. Als einzige bekannte Therapie habe am Prioritätstag die Verabreichung von Cysteamin zur Verfügung gestanden. Da aber Cysteamin die Gastrinsekretion und damit die Produktion von Magensäure erhöhe, sei es ein Ulzerogen. Daher würden die Patienten häufig an gastrointestinalen Nebenwirkungen leiden und könnten Cysteamin nicht zu den erforderlichen Zeitpunkten oder in der erforderlichen Dosis einnehmen. Zudem sei ein strenges Dosierungsschema einzuhalten, wonach Patienten alle sechs Stunden Cysteamin oral einnehmen müssten, was jedoch bedeute, dass sie den Nachtschlaf unterbrechen müssten. Daher bestehe ein Bedarf an Zubereitungen und Verabreichungsmethoden, die zu einer höheren Plasma- und damit intrazellulären Cysteaminkonzentration führten sowie die Anzahl der täglichen Dosis verringerten und somit die Lebensqualität der Patienten verbesserten (vgl. HW1 Abs. [0002] bis [0005]).
45 2. Ausgehend davon liegt die streitpatentgemäße Aufgabe in der Bereitstellung einer Cysteamin-Zubereitung, die besser verträglich ist und weniger häufig eingenommen werden muss als die bekannten Cysteamin-Zubereitungen (vgl. HW1 Abs. [0005] le. Satz).
46 Im Sinne des Streitpatents ist diese Aufgabe gleichbedeutend mit einer Verbesserung der Patientencompliance, wobei das Streitpatent unter Patientencompliance die Einhaltung des Dosisregimes aufgrund einer reduzierten Häufigkeit der Medikamenteneinnahme (less frequent dosing) sowie verminderten gastrointestinalen Nebenwirkungen (fewer gastrointestinal side effects) und anderen Nebeneffekten (other side efffects), wie schlechten Geschmack, sieht, deren Verbesserung bzw. Verminderung es als Errungenschaft des Patents aufzeigt (vgl. HW1 Abs. [0026]).
47 3. Die Aufgabe wird durch den Gegenstand des Patentanspruchs 1 gelöst, der folgende Merkmale aufweist:
48 1 Zusammensetzung, die ein Cystamin oder Cysteamin in Form eines pharmakologisch akzeptierten Salzes, Esters oder Amids umfasst,
49 2 das enterisch beschichtet ist,
50 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Cystinose
51 4 mittels zweimal täglicher Gabe.
52 4 . Bei dem vorliegend zuständigen Fachmann handelt es sich um ein Team aus einem Pharmakologen und einem Galeniker mit mehrjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der Formulierung von Wirkstoffen sowie einem Nephrologen und/oder einem Endokrinologen mit mehrjähriger Erfahrung und fundierten Kenntnissen auf dem Gebiet der Behandlung von Cystinose.
53 5. Unter einer enterischen Beschichtung gemäß Merkmal 2 versteht dieser Fachmann eine Beschichtung, bei der das Beschichtungsmaterial so ausgewählt wird, dass der therapeutische Wirkstoff freigesetzt wird, wenn die Dosierungsform den Dünndarm oder eine Region erreicht, in welcher der pH-Wert mehr als pH 4,5 beträgt. Damit bleibt die Dosierungsform in der stark sauren Umgebung des Magens intakt, löst sich aber bei dem üblicherweise im Dünndarm vorliegenden pH-Wert auf (vgl. HW1 Abs. [0031]).
II.
54 Das Streitpatent ist in der erteilten Fassung nicht rechtsbeständig, weil der Gegenstand des erteilten Patentanspruchs 1 nicht patentfähig ist.
55 1. Dem Gegenstand des erteilten Patentanspruchs 1 fehlt es ausgehend von den Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und der dazugehörigen Fachinformation HW4 in Kombination mit dem Fachartikel HW13 an der erfinderischen Tätigkeit. Da diese Dokumente vor dem Prioritätstag des Streitpatents veröffentlicht worden sind, kommt es auf die wirksame Beanspruchung der Priorität durch das Streitpatent nicht an.
56 a) Zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe konnte der Fachmann – wie auch die Parteien übereinstimmend vorgetragen haben – von den ihm bekannten Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und der dazugehörigen Fachinformation HW4 ausgehen, da Cystagon® im Sinne des Streitpatents eine oral verabreichbare Zubereitung von Cysteamin in Form des Bitartratsalzes darstellt (vgl. HW1 Abs. [0020], [0050]). HW3 und HW4 empfehlen zudem Cystagon® zur Behandlung von nephropathischer Cystinose zu verabreichen (vgl. HW3 Eintrag 82 251 Abs. "Zus." und "Anw."; vgl. HW4 S. 1 Abs. 5, 6, S. 11 Abs. 6). Damit sind die Merkmale 1 und 3 bekannt.
57 b) Das Merkmal 2 in Form der enterischen Beschichtung ist nahegelegt.
58 aa) Zur Erreichung des therapeutischen Ziels, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein zu halten, ist eine Einnahme der Cystagon®-Kapseln alle 6 Stunden erforderlich (vgl. HW3 Eintrag 82 251, Abs. "Dos."). Wie allerdings HW4 feststellt, wird dieses strenge Dosisregime nur von 60 % der Patienten eingehalten (vgl. HW4 S. 9 2. Spiegelpunkt). Zudem berichten sowohl HW3 als auch HW4 von häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die sich insbesondere in Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit äußern (vgl. HW3 Eintrag 82 251, Abs. "Nebenw."; vgl. HW4 S. 8 ab "Since the marketing authorisation …"drittle. Abs. und S. 9 Abschnitt "Risk" Abs. 1). Dies führt HW4 auf eine Erhöhung der Magensaftproduktion durch Cysteamin zurück (vgl. HW4 S. 10 Abs. 2), wodurch dem Fachmann die ulzerogene Wirkung von Cysteamin vor Augen geführt wird. Mit diesen Informationen zu der mit erheblichen Nachteilen verbundenen Einnahme von Cysteamin in Form von Cystagon®-Kapseln war der Fachmann motiviert, nach einer besser verträglichen Formulierung für Cysteamin zu suchen, die es zudem erlaubt, ein leichter einzuhaltendes Dosierungsregime im Hinblick auf eine bessere Patientencompliance anzuwenden.
59 Ausgehend von den Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und HW4 sieht sich der Fachmann im Stand der Technik zunächst danach um, wie er die Verträglichkeit der Kapseln erhöhen kann, da er damit auch einen positiven Einfluss auf die Patientencompliance erwartet. Denn eine bessere Verträglichkeit führt bei Patienten in der Regel eher zur Einhaltung des erforderlichen Dosierungsschemas.
60 Genau mit dieser Problematik beschäftigt sich die HW13, die zwar das Hydrochloridsalz und nicht das Bitartratsalz von Cysteamin betrifft, die der Fachmann aber trotzdem berücksichtigt, da sie von denselben gastrointestinalen Nebenwirkungen berichtet (vgl. HW13 S. 136 re. Sp. vorle. Abs. vorle. Satz: "often vomited"). Als Lösung schlägt die HW13 enterisch beschichtete Pellets vor, die entweder bei Kleinkindern und Babys auf die Nahrung gestreut werden oder bei größeren Kindern eingekapselt und als Kapseln verabreicht werden (vgl. HW13 S. 137 spaltenübergr. Abs. 3. und 4. Satz). Die HW13 lehrt weiterhin, dass durch die enterische Beschichtung der Pellets die mit der Cysteamineinnahme einhergehenden Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, möglicherweise reduziert werden können (vgl. HW13 S. 137 aaO 5. Satz). Diese Lehre wird durch das im Handbuch HW5 belegte Fachwissen des zuständigen Fachmanns bestätigt. Hieraus geht hervor, dass durch einen magensaftresistenten Überzug im Magen auftretende unangenehme gastrointestinale Nebenerscheinungen, wie die Reizung der Magenschleimhaut oder Brechreiz, vermieden werden (vgl. HW5 S. 30 re. Sp. erster vollst. Abs. iVm 2. Spiegelpunkt am Ende der Spalte). Der Fachmann war somit motiviert, eine enterische Beschichtung für die bekannten Cystagon®-Kapseln bei der Aufgabenlösung in Betracht zu ziehen.
61 bb) Der Einwand der Beklagten, dass der Fachmann der Lehre der HW4, der PWF2/HW19, der PWF4 und der Anlage G folgend keine magensaftresistente Beschichtung zur Verringerung der gastrointestinalen Nebenwirkungen berücksichtigt hätte, weil Cysteamin die Nebenwirkungen nicht lokal im Magen, sondern systemisch hervorrufe, überzeugt nicht. Trotz der Angaben in PWF2/HW19, wonach die intravenöse Injektion von Cysteamin in Ratten zu einem signifikanten Anstieg der Magensäuresekretion führte (vgl. aaO S. 1861 "Summary"), was für eine systemische Wirkung von Cysteamin als Ursache für die Nebenwirkungen im Magen zu sprechen scheint, kommt diese Druckschrift zu der Schlussfolgerung, dass ein direkter Effekt von Cysteamin auf das antrale Somatostatin (einem zentralen Baustein in der Regulation der Gastrinsekretion- vgl. HW6 S. 556 Abb. 23.3)) die wahrscheinlichste Erklärung für die beobachtete Gastrinsekretion und damit für die gastrointestinalen Nebenwirkungen ist (vgl. aaO S. 1866 vorle. Abs. vorle. Satz). Dies motiviert den Fachmann vielmehr, zur Verringerung der gastrointestinalen Nebenwirkungen bei einer oral einzunehmenden Formulierung von Cysteamin eine magensaftresistente Darreichungsform zu berücksichtigen, um einen Einfluss des Medikaments auf das antrale Somatostatin zu minimieren.
62 Darüber hinaus weist diePWF4 u.a. auf den fauligen Geruch und den abstoßenden Geschmack von Cysteamin hin (vgl. PWF4 S. 583 li. Sp. le. vollst. Abs. 2. Satz). Auch dies veranlasst den Fachmann zumindest diese negativen Effekte, die für die Patientencompliance und insbesondere für die Einnahmetreue eine nicht zu unterschätzende Rolle spielen, bei seiner Aufgabenlösung mit einer enterischen Beschichtung von Cysteamin zu berücksichtigen.
63 cc) Der Fachmann verbindet mit der enterischen Beschichtung auch eine angemessene Erfolgserwartung. Ihm ist bewusst, dass die Plasmakonzentration an Cysteamin bei einer intravenösen Verabreichung sofort sehr hoch ist, während diese bei einer oralen Gabe einer enterisch beschichteten Zubereitung wegen der zuvor erforderlichen Auflösung der enterischen Beschichtung im Dünndarm niedriger ist. Daher hat er die Erwartung, dass sich die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer intravenösen Darreichungsform von Cysteamin durch eine orale Darreichungsform mit enterischer Beschichtung verringern lassen. Diese Erwartung wird aus Sicht des Senats durch den sog. first-pass Effekt unterstützt. Hierbei handelt es sich um einen dem Fachmann bekannten Prozess, bei dem ein Medikament beim Eintritt in den Magen in die Pfortader der Leber aufgenommen wird, die es metabolisiert und damit seiner Wirkmöglichkeit im Magen-Darm-Trakt entzieht. Da eine magensaftresistente Beschichtung – wie die Beklagte vorgetragen hat und es nach Ansicht des Senats fachbekannt ist – dafür sorgt, dass das Medikament in den Dünndarm gelangt und so der First-Pass-Mechanismus in der Leber umgangen wird, wird der Fachmann somit auch in Kenntnis dieses Prozesses in der Berücksichtigung der enterischen Beschichtung bestärkt.
64 dd) Eine enterische Beschichtung lässt der Fachmann auch trotz der Kenntnis, dass es bei magensaftresistent überzogenen Tabletten im Magen zu unkontrollierten Verweilzeiten kommen kann, nicht außer Acht (vgl. HW5 S. 31 li. Sp. 1. Abs. nach dem 3. Spiegelpkt.). Denn trotz dieses Fachwissens wird in HW13 eine erfolgreiche Studie offenbart, bei der über zwei Jahre cystinotischen Kindern enterisch beschichtetes Cysteamin in Form des Hydrochlorids verabreicht und niedrige Cystinlevels beobachtet worden sind (vgl. HW13 S. 136 Abstract Z. 5 bis 9 iVm S. 141 re. Sp. Abs. 2). Die Verweilzeiten im Magen spielen somit bei der Behandlung mit Cysteamin keine Rolle.
65 ee) Auch das Argument der Beklagten, wonach das in der HW13 beschriebene Cysteamin-Hydrochlorid einen Rückschritt im Vergleich zu dem am Prioritätstag verwendeten Cysteamin-Bitartrat in Cystagon® darstelle, weshalb der Fachmann, der eine Formulierung mit Verbesserungen gegenüber Cystagon® entwickeln wollte, die HW13 als bereits überkommenen Stand der Technik nicht konsultiert habe, greift nicht. Denn die Fachinformation zu Cystagon® HW4 lehrt den Fachmann, dass die Cysteaminderivate Hydrochlorid und Bitartrat keine statistischen Differenzen in der relativen Bioverfügbarkeit zeigen, weshalb der Fachmann ohne jeglichen Zweifel Ergebnisse, die für Cysteaminhydrochlorid gefunden wurden, auf Cysteaminbitartrat anwendet und dabei keinen Rückschritt sieht (vgl. HW4 S. 5 "Pharmacokinetic studies", vierter Abs. und S. 10 "Pharmacokinetic data").
66 ff) Eine Berücksichtigung der HW13 ist auch nicht deswegen ausgeschlossen, weil es sich bei der darin offenbarten Studie nicht um eine pharmakokinetische/dynamische Studie, sondern um eine Studie zur Geschmackstoleranz und Compliance handelt (vgl. HW13 S. 141 re. Sp. 1. vollst. Abs.). Denn – wie bereits dargestellt – vermittelt das positive Ergebnis der in HW13 aufgezeigten Studie sowohl eine Motivation als auch eine angemessene Erfolgserwartung dafür, die enterische Beschichtung zur Verbesserung der bekannten Cystagon®-Kapseln in Betracht zu ziehen. Die Anforderungen an die angemessene Erfolgserwartung ist nicht allgemeingültig zu formulieren, sondern im Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets und der darin zu beachtenden Vorgaben zu bestimmen (vgl. BGH, Urt. vom 16.04.2019 – X ZR 59/17, GRUR 2019, 1032, Ls. 1 und Rn. 31 – Fulvestrant). Vorliegend entnimmt der Fachmann der HW13, dass mit einer enterisch beschichteten, Cysteamin enthaltenden Formulierung über zwei Jahre cystinotische Kinder erfolgreich behandelt werden können, was eine angemessene Erfolgserwartung im Sinne der zitierten BGH-Rechtsprechung darstellt.
67 c) Das Merkmal 4 in Form einer zweimal täglichen Gabe ist nicht geeignet, die erfinderische Tätigkeit zu begründen
68 aa) Für den Fachmann ist es fachüblich, die durch eine enterische Beschichtung erhaltene Formulierung hinsichtlich einer eventuellen Veränderung in der Pharmakokinetik zu untersuchen. Er stellt dabei das sich durch die enterische Beschichtung zwangläufig veränderte Dosierungsregime fest. Denn eine enterische Beschichtung stellt eine erhebliche Änderung der Formulierung eines Wirkstoffs dar, weil es beispielsweise aufgrund der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs erst nach der Magenpassage und der damit verbundenen Vermeidung eines Wirkstoffabbaus durch die Magensäure zu Veränderungen bei der Menge des für die Absorption zur Verfügung stehenden Wirkstoffs kommen kann. Bei dieser fachüblichen Untersuchung kommt der Fachmann im vorliegenden Fall aufgrund der erheblichen Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cysteaminbitartrat gegenüber der bekannten Cystagon®-Formulierung zwangsläufig zu dem Ergebnis, dass das Dosierungsintervall von sechs Stunden auf zwölf Stunden gemäß Merkmal 4 herabgesetzt werden kann. Ein derartiges Ergebnis ergibt sich zwangläufig und ist nicht geeignet, eine erfinderische Tätigkeit zu begründen (vgl. BGH, Urteil vom 24. Juli 2012, X ZR 126/09, GRUR 2012, 1130 – Leflunomid; Schulte/Moufang, PatG, 12. Aufl., 2025, § 4 Rn. 176). Daran ändert auch die Lehre der Cystagon®-Packungsbeilage PWF5 nichts, wonach die Cysteaminplasmakonzentration nach sechs Stunden wieder das Ausgangsniveau erreicht (vgl. PWF5 S. 1 Z. 4 bis 2 von unten). Denn diese Untersuchungen wurden mit herkömmlichen Cystagon®-Kapseln gemäß HW3/HW4 und nicht mit enterisch beschichteten Cysteaminbitartrat-Kapseln gemacht.
69 Zudem stellt das Merkmal 4 lediglich einen sogenannten Bonuseffekt dar. Denn die zweimal tägliche Gabe ist – wie ausgeführt - auf die enterische Beschichtung der als Cystagon® bekannten Cysteaminbitartrat-Formulierung zurückzuführen und damit nicht geeignet ist, ein Beruhen auf erfinderischer Tätigkeit zu begründen (vgl. Schulte, a.a.O., § 4 Rn. 162). Eine technische Lehre, die eine von einem bestimmten Ausgangspunkt aus eher nicht zu erwartende Wirkung zeitigt, ist dem Fachmann dennoch nahegelegt, wenn sie sich aus einer anderen Perspektive als naheliegende Lösung ergibt. Die überraschende Wirkung ist in solchen Konstellationen als bloßer Bonuseffekt anzusehen, der nicht zur Bejahung der erfinderischen Tätigkeit führen kann (ständige Rechtsprechung, vgl. etwa BGH, Urteil vom 21. Januar 2020 - X ZR 65/18, GRUR 2020, 603, Rn 74 – Tadalafil). Vorliegend mag es zwar überraschend gewesen sein, dass bei der oralen Verabreichung einer enterisch beschichteten Cysteaminbitartrat-Formulierung die Dosierungshäufigkeit gegenüber der bekannten Cystagon®-Formulierung von sechs auf zwölf Stunden halbiert werden kann. Da aber, wie vorstehend dargelegt, die enterische Beschichtung nahegelegt war, stellt dieser evtl. überraschende Effekt, dass das streitpatentgemäße Erzeugnis nach Anspruch 1 weniger oft verabreicht bzw. eingenommen werden muss, dennoch keine erfinderische Leistung dar, die zur Bejahung der erfinderischen Tätigkeit führen könnte.
70 bb) Merkmal 4 kann entgegen dem Vortrag der Beklagten auch keine eigenständige und damit die erfinderische Tätigkeit begründende Lehre begründen, weil gemäß Fachbuch HW5 eine enterische Beschichtung sowohl im Magen als auch erst im Dickdarm zur Freisetzung des Wirkstoffs führen könne und daher nicht eine Freisetzung im Dünndarm – wie im Abs. [0031] des Streitpatents beschrieben – bewirke. Zum einen ist es Ziel des Fachmanns, die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer Therapie mit Cysteamin zu vermeiden bzw. zu vermindern, weshalb er enterische Beschichtungen grundsätzlich berücksichtigt. Zum anderen schließt das Streitpatent selbst eine Freisetzung im Dickdarm nicht aus, da es angibt, dass die Auflösung der enterischen Beschichtung bei Erreichen des Dünndarms oder einer Region ausgelöst wird, in der der pH-Wert mehr als pH 4,5 beträgt (vgl. HW1 Abs. [0031] Satz 1/HW1a S.8/9 seitenübergr. Abs. Satz 1). Des Weiteren wird im Streitpatent angegeben, dass die Auflösung im Wesentlichen ("substantially") im Dünndarm stattfinden soll, was eine Auflösung der restlichen Dosierungsform im Dickdarm nicht ausschließt (vgl. HW1 Abs. [0031] le. Satz/HW1a aaO le. Satz), zumal gemäß allgemeinem Fachwissen der pH-Wert-Unterschied zwischen Dünn- und Dickdarm nur etwa 0,5 pH-Einheiten ausmacht und eine pH-gesteuerte Freisetzung im Dickdarm mit einer enterischen Beschichtung folglich nicht möglich ist (vgl. HW5 S. 31 re. Sp. 2. vollst. Abs). Damit war dem Fachmann bewusst, dass er mit einer enterischen Beschichtung gemäß HW13 zwangsläufig überwiegend, d.h. im Wesentlichen, eine Freisetzung des Cysteaminbitartrats im Dünndarm erreicht.
71 Der erteilte Patentanspruch 1 des Streitpatents hat daher keinen Bestand.
72 2. In seiner erteilten Fassung ist das Streitpatent, dessen Unteransprüche die Beklagte nicht gesondert verteidigt hat, insgesamt für nichtig zu erklären.
III.
73 Auch in den Fassungen der Hilfsanträge 1, 2 und 3 vermag die Beklagte das Streitpatent nicht erfolgreich zu verteidigen, denn der Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit besteht in diesen Fassungen unverändert fort.
74 1. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 in der Fassung des Hilfsantrags 1 ist dem Fachmann ausgehend von den Cystagon®-Kapseln gemäß HW3/HW4. In Kombination mit HW13 nahegelegt:
75 a) Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 1 unterscheidet sich von der erteilten Fassung dadurch, dass der Wirkstoff in der beanspruchten Zusammensetzung auf Cysteaminbitartrat eingeschränkt wurde.
76 b) Diese Beschränkung auf Cysteaminbitartrat vermag eine Patentfähigkeit nicht zu begründen, da die Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und HW4 als Ausgangspunkt ebenfalls Cysteamin-Bitartrat als Wirkstoff enthalten (vgl. HW3 Eintrag 82 251 "Zus." Z. 1; vgl. HW4 S. 1 Kap. "1. Introduction" le. Abs.) und somit sämtlich Ausführungen zum Hauptantrag auch für die Anspruchsfassung des nach Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 1 gelten.
77 Da der Gegenstand des Patentanspruchs 1 gemäß Hilfsantrag 1 somit nicht patentfähig ist und die Beklagte die abhängigen Patentansprüche 2 bis 10 nicht gesondert verteidigt, hat das Streitpatent in der Fassung des Hilfsantrags 1 insgesamt keinen Bestand.
78 2. Auch der Gegenstand des Patentanspruchs 1 in der Fassung des Hilfsantrags 2 ist dem Fachmann ausgehend von den Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und HW4 in Kombination mit HW13 nahegelegt.
79 a) Die Zusammensetzung des Patentanspruchs 1 gemäß Hilfsantrag 2 unterscheidet sich in folgenden Merkmalen von der Zusammensetzung gemäß dem erteilten Patentanspruch 1:
80 1' Zusammensetzung, die Cysteamin-Bitartrat umfasst [bereits im Hilfsantrag 1 so beansprucht],
81 2.1 wobei die enterische Beschichtung derart ausgewählt ist, dass das Cysteamin-Bitartrat freigesetzt wird, wenn die Zusammensetzung den Dünndarm erreicht (wherein the enteric coating is selected such that the cysteamine bitartrate is released when the composition reaches the small intestine).
82 b) Wie beispielsweise das Fachhandbuch HW5 aufzeigt, ist es fachbekannt, dass durch eine enterische Beschichtung eine Wirkstoffzubereitung den Magen mit seiner sauren Umgebung ohne Zerfall passiert und sich erst im nicht mehr stark sauren Milieu des Darms und somit des Dünndarms auflöst (vgl. HW5 S. 30 re. Sp. erster vollst. Abs.). Damit umschreibt das zusätzliche Merkmal 2.1 im Hilfsantrag 2 lediglich den physiologischen Effekt des Merkmals 2 gemäß Patentanspruch 1 des Haupt- bzw. Hilfsantrags 1 und vermag daher eine Patentfähigkeit nicht zu begründen.
83 Da der Gegenstand des Patentanspruchs 1 gemäß Hilfsantrag 2 somit nicht patentfähig ist und die Beklagte die abhängigen Patentansprüche 2 bis 6 nicht gesondert verteidigt, hat das Streitpatent in der Fassung des Hilfsantrags 2 insgesamt ebenfalls keinen Bestand.
84 3. Hilfsantrag 3 ist nicht anders zu beurteilen.
85 a) Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 3 unterscheidet sich vom Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 2 durch folgendes weiteres Merkmal:
86 2.2 wodurch der Cystinspiegel in den Leukozyten bis zu 12 Stunden lang unterdrückt wird (thereby supressing leukocyte cystine levels for up to 12 hours).
87 b) Dieses neue Merkmal vermag die Patentfähigkeit nicht zu begründen. Denn durch die Angabe "bis zu 12 Stunden (up to 12 hours)" ist auch eine 6-stündige Absenkung des Cystinspiegels in den Leukozyten mitumfasst, wie sie beim bekannten Cystagon® erfolgt (vgl. HW4 S. 5/6 von 11 seitenübergr. Abs.).
88 Da auch die Unteransprüche 2 bis 6 des Hilfsantrags 3 lediglich fachübliche und aus dem Stand der Technik bekannte Merkmale beinhalten und die Beklagte diese auch nicht einzeln verteidigt hat, ist die Fassung des Hilfsantrags 3 insgesamt ebenfalls nicht rechtsbeständig.
IV.
89 Nachdem sich der Patentanspruch 1 weder in der erteilten Fassung noch in einer der Fassungen der Hilfsanträge als rechtsbeständig erweist und die etwaigen abhängigen Patentansprüche nicht gesondert verteidigt wurden, war das Streitpatent insgesamt für nichtig zu erklären.
B.
90 1. Das erteilte ergänzende Schutzzertifikat DE 12 2014 000 023 ist nach Art. 15 Abs. 1 lit. c) der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänzende Schutzzertifikat für Arzneimittel (ABl. L 152 vom 16.06.2009, S. 1; im Folgenden: AMVO) für nichtig zu erklären, weil das Grundpatent gemäß Ziffern A.II. bis A.IV. in vollem Umfang für nichtig zu erklären ist.
91 2. Des Weiteren ist das ESZ auch wegen dem Nichtigkeitsgrund nach Art. 15 Abs. 1 lit. a) i.V.m. Art. 3 lit. d) AMVO für nichtig zu erklären, weil die arzneimittelrechtlichen Genehmigungen, die nach Art. 3 lit. b) AMVO Grundlage des angegriffenen ESZ sind, nicht die ersten Genehmigungen für das geschützte Erzeugnis waren.
92 Bei dem Wirkstoff Mercaptamin (= INN für Cysteamin), welcher dem Streitzertifikat zugrunde liegt (vgl. HW14 S. 1 Ziff. (d2)), handelt es sich um den im Sinne der AMVO selben Wirkstoff wie bei dem gemäß HW16 früher zugelassenen Erzeugnis Cystagon®, so dass die dem Streitzertifikat zugrundeliegende Arzneimittelzulassung EU1/13/861/001-002 für das Erzeugnis Procysbi® nicht die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen des Erzeugnisses Mercaptamin bzw. Mercaptaminbitartrat ist (vgl. HW14 S. 2 Ziff. (e)). Gemäß der EuGH-Entscheidung Abraxis kann eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht als erste Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Erzeugnis als Arzneimittel gemäß Art. 3 lit. d) AMVO angesehen werden, wenn dessen Wirkstoff bereits als solcher Gegenstand einer solchen Genehmigung war (vgl. EuGH, Urt. v. 21.3.2019 – C-443/17, GRUR 2019, 603, Ls. – Abraxis [Abraxane]). Dies ist vorliegend der Fall, da sowohl HW14 bzw. die Bekanntmachung der Zulassung von Porcysbi® im Amtsblatt der europäischen Union gemäß HW15 als auch HW16 i.V.m. HW3 jeweils Mercaptaminbitartrat als Wirkstoff benennen (vgl. HW14 S. 2 Ziff. (d2); vgl. HW15 S. 311/2 1. Eintrag "Procysbi"; vgl. HW16 obere Tab. i.V.m. HW3 Eintrag 82 251 "Zus." 1. Zeile).
C.
93 Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 Satz 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 S. 1 ZPO.
94 Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 S. 1 und S. 2 ZPO.