B u n d e s v e r w a l t u n g s g e r i c h t T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i f f é d é r a l T r i b u n a l e a m m i n i s t r a t i v o f e d e r a l e T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i v f e d e r a l
Entscheid aufgehoben durch BGer mit Urteil vom 12.06.2020 (2C_844/2018)
Abteilung III C-5649/2015
Urteil vom 24. Juli 2018 Besetzung
Richter Michael Peterli (Vorsitz), Richter Daniel Stufetti, Richterin Caroline Bissegger, Gerichtsschreiberin Sandra Tibis.
Parteien
X._______ SA, vertreten durch Dr. iur. Frank Scherrer, Rechtsanwalt, und Caspar Humm, Rechtsanwalt, Beschwerdeführerin,
gegen
Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut, Hallerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9, Vorinstanz.
Gegenstand
Arzneimittel, Anpassung der Arzneimittelinformation von Y._______, Verfügung vom 14. Juli 2015.
C-5649/2015 Seite 2 Sachverhalt: A. Die X._______ SA stellt das Arzneimittel Y._______ (Zulassungs-Nr. [...]) her, das seit dem 24. August 1966 in der Schweiz zur Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke zugelassen ist. B. B.a Mit Verfügung vom 23. April 2013 (B-Beilage 2) informierte Swissme- dic Schweizerisches Heilmittelinstitut (nachfolgend: Swissmedic oder Vor- instanz) die X._______ SA namentlich darüber, dass die bisher zugelas- sene Indikation für z.haltige Arzneimittel eingeschränkt werden müsse und deshalb vorgesehen sei, dass Y. künftig nur noch zur symptomatischen Behandlung der Spastizität nach einem Schlaganfall bei Erwachsenen eingesetzt werden dürfe. Ferner räumte Swissmedic der X._______ SA eine Frist zur Stellungnahme bis zum 15. Mai 2013 ein und ordnete im Wesentlichen an, dass die Informationen für Fachpersonen und für Patienten überarbeitet werden müssten und diesbezügliche Entwürfe sowie ein konsolidierter Entwurf einer DHPC (Direct Healthcare Professio- nal Communication) ebenfalls bis zum 15. Mai 2013 bei Swissmedic ein- zureichen seien. B.b Gegen die Verfügung vom 23. April 2013 erhob die X._______ SA Be- schwerde beim Bundesverwaltungsgericht. B.c Mit Urteil C-2759/2013 vom 12. Dezember 2013 (Swissmedic- act. 575 ff.) hob das Bundesverwaltungsgericht die Verfügung vom 23. Ap- ril 2013 zufolge Verletzung des rechtlichen Gehörs auf. C. Mit Vorbescheid vom 29. Juli 2014 (B-Beilage 3) stellte Swissmedic der X._______ SA in Aussicht, dass die bisher zugelassene Indikation für z.haltige Arzneimittel aus Sicherheitsgründen eingeschränkt wer- den müsse. Es sei deshalb vorgesehen, dass Y. künftig nur noch zur Behandlung der Spastizität zufolge zerebrospinalen Läsionen nach ei- nem Schlaganfall oder als unterstützende Massnahme in der Rehabilitation bei Vorliegen einer Multiplen Sklerose eingesetzt werden dürfe. Ferner kündigte Swissmedic an, dass die Fachinformationen entsprechend ange- passt und auf der Publikationsplattform von Swissmedic zur Verfügung ge- stellt werden müssten. Swissmedic stellte überdies fest, dass die
C-5649/2015 Seite 3 X._______ SA ihre Meldepflicht gemäss Art. 59 Abs. 2 des Bundesgeset- zes vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heil- mittelgesetz, HMG, SR 812.21) verletzt habe, indem sie es seit Juli 2011 unterlassen habe, Swissmedic über das von der Europäischen Arzneimit- tel-Agentur (EMA) aufgenommene Überprüfungsverfahren in Kenntnis zu setzen. Swissmedic stellte der X._______ SA zudem die Auferlegung der Kosten in Aussicht und gewährte ihr eine Frist zur Stellungnahme. D. Mit Eingabe vom 30. Oktober 2014 (Swissmedic-act. 1439 ff.) nahm die X._______ SA zu den von Swissmedic in Aussicht gestellten Massnahmen Stellung und reichte je einen Entwurf für die Fach- und die Patienteninfor- mation ein. E. Mit Verfügung vom 14. Juli 2015 (B-Beilage 1) ordnete Swissmedic Fol- gendes an: „1. Pour des raisons de sécurité l’indication autorisée de Y., compri- més pelliculés, (n° d’AMM : [...]), contenant de la z. est désormais limitée à «Traitement des patients présentant une spasticité liée à des lé- sions cérébrospinales » ; 2. La société X._______ SA a l’obligation de réviser l’information sur le mé- dicament (information professionnelle et information destinée aux pa- tients) de la péparation Y., comprimés pélliculés (n° d’AMM : [...]) ; 3. Les textes ci-joints de l’information sur le médicament sont approuvés sous réserve de l’intégration des corrections et font partie intégrante de la présente décision ; 4. La société X. SA a l’obligation de mettre à la disposition des per- sonnes habilitées à préscrire, à remettre, et à utiliser des médicaments les textes approuvés de l’information sur le médicament (information profes- sionnelle et information destinée aux patients) de la préparation Y., comprimés pelliculés (n° d’AMM : [...]), ainsi que les traduc- tions requises de ces derniers selon la législation sur les produits théra- peutiques avec la mention « Mise à jour : juillet 2015 » pour le 14 sep- tembre 2015 au plus tard sur la plateforme de publication de Swissmedic (www.swissmedic.ch ou www.swissmedicinfo.ch); 5. Swissmedic constate que la société X. SA n’a pas respecté son obligation d’annoncer en vertu de l’art. 59 al. 2 LPTh en omettant, depuis
C-5649/2015 Seite 4 juillet 2011, d’informer Swissmedic des procédures de réexamen enga- gées par les autorités européennes de contrôle des médicaments concer- nant l’indication de Y._______ ; 6. Swissmedic informera les professionnels de la santé et le grand public sur son site internet au sujet de l’adaptation de l’information professionnelle et de l’information destinée aux patients et de la clôture de la présente pro- cédure de réexamen à l’entrée en force de la présente décision ; 7. La présente procédure de réexamen est achevée ; 8. Les émoluments s’élèvent à CHF 8'300.- (41.5 heures à CHF 200.-, « Pro- duit ID » 2759) et sont à la charge de la société X._______ SA.’’ F. Gegen die Verfügung vom 14. Juli 2015 erhob die X._______ SA (nachfol- gend: Beschwerdeführerin), vertreten durch die Rechtsanwälte Dr. Frank Scherrer und Caspar Humm, mit Eingabe vom 14. September 2015 (BVGer-act. 1) Beschwerde beim Bundesverwaltungsgericht. Sie bean- tragte Folgendes:
C-5649/2015 Seite 5 i. en thérapie de seconde ligne en association avec des agents anti-in- flammatoires pour les patients chez lesquels les agents analgésiques/anti- inflammatoires n’ont apporté aucun soulagement ou un soulagement in- suffisant ; ii. en tant que traitement alternatif pour les patients chez lesquels les agents anti-inflammatoires sont contre-indiqués. » in die Arzneimittelinformationstexte sowie die Neufestsetzung der Daten für die Publikation der Arzneimittelinformationstexte. 4. Dispositiv-Ziffer 5 der angefochtenen Verfügung sei vollumfänglich aufzu- heben. Alles unter Kosten- und Entschädigungsfolgen zulasten der Vorinstanz. Zur Begründung führte die Beschwerdeführerin aus, Swissmedic habe das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Y._______ bereits in einem Überprüfungs- verfahren (UPV) in den Jahren 2006/2007, insbesondere im Hinblick auf die seltenen Hypersensibiltätsreaktionen, untersucht und habe keine Än- derung der Indikation verlangt. Seit 2007 hätten sich weder der Stand der Erkenntnis noch die Häufigkeit von Hypersensibilitätsreaktionen verändert, so dass die Voraussetzungen für die Eröffnung eines erneuten UPV nicht erfüllt gewesen seien. Im Übrigen sei eine Streichung der Indikation A auch materiell nicht richtig. Die Wirksamkeit von Z._______ in der Indikation A sei wissenschaftlich belegt und der Einsatz werde von Experten und Gui- delines empfohlen. Die Beschwerdeführerin habe im verwaltungsrechtli- chen Verfahren aus Gründen der Verhältnismässigkeit beantragt, die Indi- kation sei auf eine Second-Line-Indikation einzuschränken, wenn Schmerzmittel/Entzündungshemmer alleine keine oder keine genügende Linderung brächten oder kontraindiziert seien. Somit würde die Indikation nur noch Patienten umfassen, bei welchen das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders positiv sei. Schliesslich wies die Beschwerdeführerin darauf hin, dass die Vorinstanz nicht etwa durch eine umfassende Erhebung zum ak- tuellen Stand der Wissenschaft zu ihrer Einschätzung gelangt sei, sondern dass sie sich primär auf eine Meinung des Ausschusses für Humanarznei- mittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der EMA stütze, ohne dass sie die entsprechenden Studien selber analysiert habe, damit habe die Vorinstanz ihre Pflicht zur Abklärung und Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts verletzt. In Bezug auf die von der Vor- instanz geäusserte Ansicht, die Beschwerdeführerin habe die Meldepflicht verletzt, indem sie die Eröffnung und das Ergebnis des Verfahrens in der
C-5649/2015 Seite 6 EU nicht gemeldet habe, sei festzustellen, dass in Bezug auf die Einschät- zungen ausländischer Arzneimittelbehörden keine Meldepflicht bestehe. G. Am 28. September 2015 (vgl. BVGer-act. 4) ist der mit Zwischenverfügung vom 22. September 2015 (BVGer-act. 2) einverlangte Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 4‘000.- beim Bundesverwaltungsgericht eingegangen. H. Mit Vernehmlassung vom 25. November 2015 (BVGer-act. 8) beantragte die Vorinstanz die Abweisung der Beschwerde. Zur Begründung führte sie aus, die EMA sei in ihrem am (...) 2013 veröffentlichten Bericht zum Schluss gekommen, dass die Wirksamkeit z.haltiger Arzneimittel nicht mehr in allen zugelassenen Indikationen nachgewiesen sei. Diese von der EMA neu erstellte vollständige Bewertung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses habe das Institut veranlasst, eine Neubeurteilung der beiden in der Schweiz zugelassenen z.haltigen Arzneimittel durchzuführen, zumal die sehr breit formulierte Indikation aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr gerechtfertigt schien. In diesem Kontext sei auch die Problema- tik der Überempfindlichkeitsreaktionen in die Beurteilung miteinbezogen worden. Sämtliche von der Beschwerdeführerin im Rahmen des UPV vor- gelegten Studien wiesen aus klinischer Sicht erhebliche methodische Män- gel auf und seien deshalb als beweiskräftige Belege für die Wirksamkeit des Präparats Y. in der bislang zugelassenen Indikation A oder in der mit Rechtsbegehren 2 der Beschwerde vom 14. September 2015 beantragten Second-Line-Indikation ungeeignet. Trotz intensiver Re- cherche sei es dem Institut nicht gelungen, in der internationalen wissen- schaftlichen Literatur Publikationen zu finden, welche zum Nachweis der Wirksamkeit von Z. in der Indikation A dienen könnten. Da die Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses – wie erwähnt – ange- zeigt gewesen sei, obliege es nun der Beschwerdeführerin, die in diesem Rahmen geforderten Nachweise zu erbringen. An deren Umfang und Qua- lität seien nach ständiger Rechtsprechung dieselben Anforderungen zu stellen wie im Verfahren der Neuzulassung. Bis heute habe die Beschwer- deführerin keine entsprechenden Nachweise erbringen können. In Bezug auf die geltend gemachte Meldepflichtverletzung führte die Vorinstanz aus, gemäss Art. 59 Abs. 1 und 2 des Heilmittelgesetzes vom 15. Dezember 2000 (HMG, SR 812.21) müsse die Zulassungsinhaberin bereits bei blos- sem Verdacht einer Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier, also bei jeder negativen Veränderung des Risiko-Nutzen-Profils des von ihr ver-
C-5649/2015 Seite 7 triebenen Heilmittels, ihrer gesetzlichen Meldepflicht nachkommen. Die Er- öffnung eines Risikobewertungsverfahrens durch eine der weltweit führen- den Arzneimittelbehörden mit dem Ziel einer umfassenden Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses aller in der EU mit einem bestimmten Wirkstoff zugelassenen Präparate in allen zugelassenen Indikationen müsse vor diesem Hintergrund zweifellos als meldepflichtige Erkenntnis o- der Bewertung im Sinne von Art. 59 Abs. 2 HMG qualifiziert werden. Im Zeitraum Juli/August 2011 sei die Beschwerdeführerin von der A._______ Ltd. in B., für welche sie das (mit dem in der Schweiz zugelasse- nen Y. identische) Präparat C._______ Tablet 150 mg herstelle, darüber in Kenntnis gesetzt, dass der CHMP der EMA ein Risikobewer- tungsverfahren zur umfassenden Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhält- nisses aller in der EU zugelassenen z.haltigen Arzneimittel eröff- net habe. Bereits zu diesem Zeitpunkt habe somit ein hinreichender Anlass für eine Meldung an Swissmedic bestanden. I. Mit Replik vom 18. März 2016 (BVGer-act. 14) hielt die Beschwerdeführe- rin an den beschwerdeweise gestellten Anträgen fest. Zur Begründung führte sie aus, das UPV sei zu Unrecht eröffnet worden, da sich seit der letzten Überprüfung in den Jahren 2006/2007 keine neuen Erkenntnisse bezüglich Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit ergeben hätten. Werde die Eröffnung des UPV hingegen als zulässig beurteilt, sei zu prüfen, ob die von der Vorinstanz verfügte Streichung der Teilindikation A („Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmusku- latur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahmen Gelenke“) recht- mässig sei. Dies sei allerdings nur dann der Fall, wenn die Nutzen-Risiko- Abwägung für Y. in dieser Indikation ein negatives Resultat er- gebe, was vorliegend indes nicht zutreffe. Die Sicherheit von Y._______ sei gegeben und habe sich seit der letzten Überprüfung nicht verändert. Y._______ sei in der Teilindikation A unverändert wirksam und habe ein positives Nutzen-Risiko-Profil. Dies gelte umso mehr, als sich die Be- schwerdeführerin mit einer Einschränkung auf eine „Second Line-Thera- pie“ einverstanden erklärt habe. Schliesslich wies die Beschwerdeführerin darauf hin, dass für die von Swissmedic für meldepflichtig gehaltenen Sa- chumstände aus ihrer Sicht keine Meldepflicht vorliege und somit der Vor- wurf der Meldepflichtverletzung unberechtigt sei. J. Mit Duplik vom 3. Mai 2016 (BVGer-act. 16) beantragte die Vorinstanz die Abweisung der Beschwerde. Zur Begründung führte sie aus, das in den
C-5649/2015 Seite 8 Jahren 2006/2007 durchgeführte UPV habe sich mit der Frage befasst, ob das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen auf den Wirkstoff Z._______ neu bewertet und allenfalls auch das bislang als positiv beur- teilte Nutzen-Risiko-Verhältnis überprüft werden müsse. Damals sei man zum Schluss gekommen, dass eine Neubewertung des Risikos von Hyper- sensibilitätsreaktionen zum damaligen Zeitpunkt nicht möglich sei. Im ak- tuellen UPV, das im April 2013 eröffnet worden sei, sei es hingegen nicht darum gegangen, das seit Jahren bekannte Risiko von Hypersensibiltäts- reaktionen nochmals zu überprüfen, sondern das Nutzen-Risiko-Verhältnis der beiden in der Schweiz zugelassenen Präparate mit dem Wirkstoff Z._______ vollständig zu reevaluieren. Im Fokus habe dabei der Nachweis der Wirksamkeit der betroffenen Präparate in ihrer vor mehr als 20 Jahren zugelassenen Indikation gestanden. Der Anlass für die umfassende Ree- valuation habe der abschliessende Evaluationsbericht des Ausschusses für Humanarzneimittel der EMA geboten, da gemäss jenem davon auszu- gehen sei, dass die Wirksamkeit der z._______haltigen Arzneimittel nicht mehr in allen Indikationen nachgewiesen sei. K. Mit Triplik vom 18. Juli 2016 (BVGer-act. 20) hielt die Beschwerdeführerin an den in der Beschwerde gestellten Anträgen fest. L. Mit Eingabe vom 26. August 2016 (BVGer-act. 22) führte die Vorinstanz aus, sie verzichte auf das Einreichen einer Quadruplik. M. Auf die weiteren Vorbringen der Parteien sowie die eingereichten Akten ist – soweit für die Entscheidfindung erforderlich – in den nachfolgenden Erwägungen einzugehen.
C-5649/2015 Seite 9 Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. 1.1 Gemäss Art. 31 VGG (SR 173.32) beurteilt das Bundesverwaltungsge- richt unter Vorbehalt der in Art. 32 VGG genannten Ausnahmen Beschwer- den gegen Verfügungen nach Art. 5 VwVG (SR 172.021), welche von Vor- instanzen gemäss Art. 33 VGG erlassen wurden. Das Schweizerische Heil- mittelinstitut Swissmedic ist eine Vorinstanz im Sinn von Art. 33 lit. e VGG. Beim angefochtenen Entscheid handelt es sich um eine Verfügung im Sinn von Art. 5 VwVG, welche gemäss Art. 84 Abs. 1 des Heilmittelgesetzes vom 15. Dezember 2000 (HMG, SR 812.21) in Verbindung mit Art. 47 Abs. 1 lit. b VwVG beim Bundesverwaltungsgericht angefochten werden kann. Da keine Ausnahme im Sinn von Art. 32 VGG vorliegt, ist das Bundesver- waltungsgericht für die Behandlung der vorliegenden Beschwerde zustän- dig. 1.2 Gemäss Art. 48 Abs. 1 VwVG ist zur Beschwerdeführung vor dem Bun- desverwaltungsgericht legitimiert, wer vor der Vorinstanz am Verfahren teil- genommen hat, durch die angefochtene Verfügung besonders berührt ist und ein schutzwürdiges Interesse an deren Aufhebung oder Änderung hat. Die Beschwerdeführerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen, ist als Adressatin durch die Verfügung ohne Zweifel besonders berührt und hat an deren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Interesse. 1.3 Die Beschwerdeführerin hat frist- und formgerecht Beschwerde erho- ben (vgl. Art. 50 und Art. 52 VwVG) und den Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 4‘000.- fristgerecht geleistet. Daher ist auf die Beschwerde einzu- treten. 2. 2.1 Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im We- sentlichen nach den Vorschriften des VwVG und des VGG. 2.2 Mit der Beschwerde an das Bundesverwaltungsgericht kann gerügt werden, die angefochtene Verfügung verletze Bundesrecht (einschliesslich der Überschreitung oder des Missbrauchs von Ermessen), beruhe auf ei- ner unrichtigen oder unvollständigen Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts oder sei unangemessen (Art. 84 Abs. 1 HMG in Verbindung
C-5649/2015 Seite 10 mit Art. 49 VwVG). Nach ständiger Rechtsprechung können Verwaltungs- justizbehörden des Bundes aber bei der Überprüfung Zurückhaltung üben, soweit die Natur der Streitsache einer unbeschränkten Sachprüfung des angefochtenen Entscheides entgegensteht. So ist insbesondere dann, wenn die Beurteilung hochstehende, äusserst spezialisierte technische oder wissenschaftliche Kenntnisse erfordert, die der Beschwerdeinstanz nicht zur Verfügung stehen, eine Zurückhaltung bei der Überprüfung vorin- stanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. VPB 67.31 E. 2, 68.133 E. 2.4; vgl. auch BGE 130 II 449 E. 4.1, 121 II 378 E. 1e; BEATRICE WAGNER PFEIF- FER, Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Wür- digung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbband, S. 442 f.). Voraussetzung für diese Zurückhaltung ist allerdings, dass es im konkreten Fall keine Anhaltspunkte für eine unrichtige oder unvollständige Feststel- lung des Sachverhaltes gibt und davon ausgegangen werden kann, dass die Vorinstanz die für den Entscheid wesentlichen Gesichtspunkte geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und umfassend vorgenom- men hat (vgl. BGE 126 II 43 E. 4c). Das Bundesverwaltungsgericht ist ge- mäss dem Grundsatz der Rechtsanwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Es kann die Beschwerde auch aus anderen als den geltend ge- machten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Er- gebnis mit einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz ab- weicht (vgl. FRITZ GYGI, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212). 2.3 Nach den allgemeinen intertemporalen Regeln sind in verfahrensrecht- licher Hinsicht diejenigen Rechtssätze massgebend, welche im Zeitpunkt der Beschwerdebeurteilung Geltung haben (BGE 130 V 1 E. 3.2), unter Vorbehalt spezialgesetzlicher Übergangsbestimmungen. In materiellrecht- licher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen führenden Tatbestandes Geltung ha- ben, wobei nach ständiger Praxis auf den im Zeitpunkt des Erlasses des angefochtenen Verwaltungsaktes eingetretenen Sachverhalt abgestellt wird (BGE 130 V 329, BGE 129 V 1 E. 1.2 mit Hinweisen). Demnach ist vorliegend auf den Sachverhalt abzustellen, wie er zum Zeitpunkt der an- gefochtenen Verfügung vom 14. Juli 2015 bestand, respektive ist die Ge- setzmässigkeit der Anpassung der Arzneimittelinformation nach ständiger Praxis grundsätzlich nach der Rechtslage in diesem Zeitpunkt zu beurtei- len (vgl. Urteil des Bundesverwaltungsgerichts [BVGer] C-5170/2012 vom 2. Juli 2014 E. 3.5 mit Hinweis). Im Folgenden werden Erlasse nach ihren am 14. Juli 2015 in Kraft gestandenen Fassungen zitiert.
C-5649/2015 Seite 11 3. 3.1 Gemäss Art. 9 Abs. 1 HMG dürfen verwendungsfertige Arzneimittel in der Schweiz – abgesehen von hier nicht massgebenden Ausnahmen (Art. 9 Abs. 2 HMG) – nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Insti- tut zugelassen sind. Vorbehalten sind internationale Abkommen über die Anerkennung von Zulassungen. Wer um die Zulassung eines Arzneimittels oder eines Verfahrens ersucht, muss gemäss Art. 10 Abs. 1 HMG belegen, dass das Arzneimittel oder das Verfahren qualitativ hoch stehend, sicher und wirksam ist (lit. a.); über eine Herstellungs-, Einfuhr- oder Grosshan- delsbewilligung der zuständigen Behörde verfügen (lit. b.); Wohnsitz, Ge- schäftssitz oder eine Zweigniederlassung in der Schweiz begründet haben (lit. c.). Das Institut überprüft die Zulassungsvoraussetzungen. Es kann dazu produktespezifische Inspektionen durchführen (Art. 10 Abs. 2 HMG). Ein Zulassungsgesuch muss sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Si- cherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthal- ten (Art. 11 Abs. 1 HMG); dazu gehören unter anderem die Herstellungs- methode, die Zusammensetzung, die Qualität und die Haltbarkeit (lit. c), die Heilwirkungen und die unerwünschten Wirkungen (lit. e), die Kenn- zeichnung, die Arzneimittelinformation, die Abgabe- und die Anwendungs- art (lit. f), die Ergebnisse der physikalischen, chemischen, galenischen und biologischen oder mikrobiologischen sowie der pharmakologischen und to- xikologischen Prüfungen (lit. g) und die Ergebnisse der klinischen Prüfun- gen (lit. h). Der Bundesrat bestimmt unter Berücksichtigung international anerkannter Richtlinien und Normen die Anforderungen an die Organisa- tion, Durchführung und Aufzeichnung der pharmakologischen und toxiko- logischen Prüfungen nach Absatz 1 lit. g und erlässt Vorschriften über das Kontrollverfahren. Das Institut umschreibt die Angaben und Unterlagen nach Abs. 1 näher. Es kann weitere Angaben und Unterlagen vorsehen (Art. 11 Abs. 2 lit. a und Abs. 3 HMG). Die Zulassung eines Arzneimittels setzt insbesondere voraus, dass die Ge- suchstellerin belegen kann, dass ihr Arzneimittel qualitativ hoch stehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 lit. a HMG). Zulassungsgesuche müssen grundsätzlich sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG genannt sind. Vorzulegen sind in der Regel die in Art. 3 ff. der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. No- vember 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert bezeichneten Unterlagen. Das Zulas- sungsgesuch muss eine vollständige Dokumentation enthalten, die dem
C-5649/2015 Seite 12 aktuellen Stand von Wissenschaft entspricht und Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels belegt (Art. 2 Satz 1 AMZV). Gemäss Art. 3 Abs. 1 AMZV muss die Dokumentation über die analytischen, chemischen und pharma- zeutischen Prüfungen belegen, dass die Prüfverfahren dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen und validiert sind. Insbesondere muss sie Angaben und Unterlagen enthalten über die qualitative und die quantitative Zusammensetzung aller Bestandteile (lit. a), die Herstellungs- verfahren (lit. b), die Kontrolle der Ausgangsstoffe (lit. c), die Kontrolle der Zwischenprodukte (lit. d), die Kontrolle des Fertigproduktes (lit. e) und Halt- barkeitsversuche (lit. f). Die Prüfverfahren sind so zu beschreiben, dass sie sich bei einer Kontrolle nachvollziehen lassen (Art. 3 Abs. 2 AMZV). Ist ein Arzneimittel oder ein Verfahren bereits in einem anderen Land mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle zugelassen, so werden die Ergebnisse der dafür durchgeführten Prüfungen berücksichtigt (Art. 13 HMG). 3.2 Das Institut verfügt die Zulassung, wenn die Voraussetzungen erfüllt sind. Es kann die Zulassung mit Auflagen und Bedingungen verknüpfen (Art. 16 Abs. 1 HMG). Bei der Zulassung handelt es sich um eine Polizei- bewilligung, auf deren Erteilung eine Gesuchstellerin dann Anspruch hat, wenn sie die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllt (vgl. BVGE 2008/30 E. 4.3; VPB 69.21 E. 3.1). Die Entscheidung darüber, ob die Zulassung er- teilt wird oder nicht, liegt daher nicht im Ermessen der Bewilligungsbe- hörde. Die Voraussetzungen für die Erteilung einer Polizeibewilligung wer- den aber oft durch unbestimmte Rechtsbegriffe umschrieben, so dass die Behörde über einen gewissen Beurteilungsspielraum verfügt, den sie in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger, rechtsgleicher und will- kürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. etwa HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, Allge- meines Verwaltungsrecht, 7. Aufl. 2016, Rz. 2661). Als Bewilligungsbe- hörde hat das Institut zu beurteilen, ob die Zulassungsvoraussetzungen, die gerade auch im Heilmittelgesetz und den gestützt darauf erlassenen Verordnungen nur relativ unbestimmt umschrieben sind, ausreichend nachgewiesen werden. Dabei hat es den ihm zustehenden Beurteilungs- spielraum in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger und rechts- gleicher Weise zu nutzen. Es muss die Zulassung erteilen, wenn die Ge- suchstellerin mit ihrer Dokumentation beweisen kann, dass das Präparat den Qualitätsanforderungen entspricht, relativ sicher und wirksam ist – und es darf die Zulassung nicht erteilen, wenn dieser Nachweis nicht erbracht wird (Art. 7 Abs. 2 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arznei- mittel [Arzneimittelverordnung, VAM, SR 812.212.21]; vgl. auch Botschaft zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte vom
C-5649/2015 Seite 13
C-5649/2015 Seite 14 den von der Gesuchstellerin beigebrachten Unterlagen sachgerecht wahr- zunehmen hat (vgl. Urteil des BVGer C-1699/2016 vom 13. Dezember 2017 E. 7.5). 4. Vorab ist zu klären, ob die Vorinstanz zu Recht ein UPV eingeleitet hat. 4.1 Die Beschwerdeführerin machte geltend, in den Jahren 2006/2007 sei das Präparat bereits in Bezug auf das Risiko von Hypersensibilitätsreakti- onen überprüft worden. Seit der letzten Überprüfung durch Swissmedic lä- gen keine neu gewonnenen Erkenntnisse hinsichtlich der drei Zulassungs- voraussetzungen vor. Die Qualität stehe ausser Frage und neue Signale betreffend Sicherheit und Wirksamkeit lägen nicht vor. Im Übrigen obliege es der Vorinstanz, die Veränderung der Verhältnisse zu belegen, um auf- zuzeigen, dass eine Neubeurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit be- ziehungsweise des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nötig sei. Dies sei ihr je- doch nicht gelungen. Eine erneute Prüfung, ohne Vorliegen neuer Erkennt- nisse, sei nicht zulässig. Die Zulassungsverfügung müsse demnach man- gels neu gewonnener Erkenntnisse unverändert Rechtsbeständigkeit ha- ben. 4.2 Die Vorinstanz führte aus, im Verfahren, das in den Jahren 2006/2007 durchgeführt worden sei, sei die Beschwerdeführerin aufgefordert worden, sich zu den Hypersensibilitätsreaktionen und der Dosierung des Arzneimit- tels bei Kindern zu äussern. Nach Prüfung der eingereichten Unterlagen sei verfügt worden, dass die Angaben betreffend Dosierung des Arzneimit- tels für Kinder in der Arzneimittelinformation angepasst werden müssten. In Bezug auf die Hypersensibilitätsreaktionen seien keine neuen wissen- schaftlichen Erkenntnisse berücksichtigt und folglich auch keine Massnah- men getroffen worden. Der Nutzen des Arzneimittels und demnach auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis seien nicht Gegenstand des Verfahrens ge- wesen. Heute dränge sich eine Neubeurteilung aufgrund der von der EMA getroffenen Feststellungen in Bezug auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis auf. Im Rahmen der letzten Verlängerung der Zulassung im Jahr 2009 sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht geprüft worden, zumal in jenem Zeitpunkt keine ausserordentlichen Umstände vorgelegen hätten, die eine solche Prüfung als notwendig hätten erscheinen lassen. Der Auslöser für das vor- liegende Überprüfungsverfahren sei nicht etwa – wie die Beschwerdefüh- rerin behaupte – das Risiko für Hypersensibilitätsreaktionen im Zusam- menhang mit dem Wirkstoff Z._______, sondern das von der EMA durch-
C-5649/2015 Seite 15 geführte Risikobewertungs- und anschliessende Re-Examinations-Verfah- ren. Die Erkenntnisse dieser Verfahren hätten das Institut dazu bewogen, auch für die in der Schweiz zugelassenen Präparate eine vollständige Neu- bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorzunehmen. Entgegen der Ansicht der Beschwerdeführerin, seien für das Institut unter dem Aspekt der Sicherheit keine neuen Signale zum streitgegenständlichen Präparat aufgetaucht, die einen Einfluss auf die Eröffnung des UPV gehabt hätten. Vielmehr stehe der Nachweis der Wirksamkeit des Präparats Y._______ in seiner vor mehr als 20 Jahren zugelassenen Indikation im Fokus. Die EMA sei in ihrem Bericht zum Schluss gekommen, dass nicht mehr davon aus- gegangen werden könne, dass die Wirksamkeit z._______haltiger Arznei- mittel in allen zugelassenen Indikationen nachgewiesen sei. Deshalb habe sich das Institut veranlasst gesehen, auch für die beiden in der Schweiz zugelassenen, z._______haltigen Arzneimittel eine Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorzunehmen. Das Institut sei der Ansicht, dass zumindest für alle Indikationen, in welchen die Wirksamkeit z._______haltiger Arzneimittel nicht als erwiesen angesehen werden könne, die Inkaufnahme eines Risikos von Hypersensibilitätsreaktionen – wie gross dieses auch immer sein möge – weder aus medizinischer noch aus heilmittelrechtlicher Sicht vertretbar sei. Die in der Arzneimittelgesetz- gebung vorgeschriebene Nutzen-Risiko-Abwägung sei ein äusserst kom- plexer und multidisziplinärer Entscheidungsprozess, der durch die Indika- tion des Arzneimittels bestimmt werde. Der festgestellte, abgeschätzte und bewertete Nutzen eines bestimmten Präparates in der angegebenen Indi- kation müsse jeweils im Verhältnis zu seinen festgestellten, abgeschätzten und bewerteten Risiken gesetzt werden. Daraus erhelle, dass es einen er- heblichen Unterschied darstelle, ob im Rahmen eines UPV nur neue Infor- mationen zu Überempfindlichkeitsreaktionen und die Notwendigkeit ent- sprechender Anpassungen der diesbezüglichen Angaben in der Arzneimit- telinformation beurteilt werden oder aber das gesamte Nutzen-Risiko-Ver- hältnis eines Arzneimittels in allen beanspruchten Indikationen untersucht werde. In den Jahren 2006/2007 habe man sich darauf beschränkt abzu- klären, ob eine einzelne sicherheitsrelevante Erkenntnis (Risiko von Über- empfindlichkeitsreaktionen) neubewertet werden müsse. Dabei sei man zum Schluss gekommen, dass das Risiko in der Arzneimittelinformation bereits angemessen ausgewiesen und eine Neubewertung des Risikos zum damaligen Zeitpunkt nicht möglich gewesen sei. Damals habe somit keine umfassende Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses statt- gefunden. Dasselbe gelte für die im Jahr 2009 verlängerte Zulassung. Bei der Verlängerung der Zulassung handle es sich überwiegend um einen ver-
C-5649/2015 Seite 16 waltungsrechtlichen Akt; eine detaillierte Prüfung der Zulassungsbedingun- gen unter Berücksichtigung von Studien erfolge in der Regel nicht. Mit Blick auf die durch die EMA geprüften Studien und die daraus gezogenen Schlüsse sei es indes notwendig geworden, auch für die in der Schweiz zugelassenen Präparate eine Neubewertung der Wirksamkeit vorzuneh- men. Das UPV sei demnach zu Recht eröffnet worden. 4.3 Die Parteien sind sich einig, dass es sich bei der vorliegend strittigen Verfügung nicht um einen Zulassungsentscheid nach Ablauf der Zulas- sungsdauer, sondern um eine Überprüfung und Anpassung der Zulassung aufgrund von veränderten Verhältnissen während der Zulassungsdauer handelt. Dem ist zuzustimmen. Um die Rechtmässigkeit der Überprüfung beurteilen zu können, ist deshalb zu prüfen, ob und inwiefern sich die Ver- hältnisse tatsächlich geändert haben. 4.3.1 Der Zulassungsentscheid als Dauerverfügung unterliegt gemäss Art. 16 Abs. 2 HMG der möglichen Anpassung an geänderte Verhältnisse. Als Gründe für die nachträgliche Fehlerhaftigkeit kommen neue Rechts- grundlagen oder Tatsachen in Frage. Von geänderten Verhältnissen ist auch auszugehen, wenn nicht die Tatsachen als solche geändert haben, sondern ihre Kenntnis darüber. Neue Verhältnisse rechtfertigen dann eine Neubeurteilung zugelassener Arzneimittel, wenn sie rechtserheblich sind, wenn sie also bisher vom Institut im Zulassungsverfahren bzw. in Verfahren der Zulassungserneuerung oder der Umwandlung von IKS-Registrierun- gen in Swissmedic-Zulassungen noch nicht berücksichtigt worden und zu- dem geeignet sind, den Zulassungsentscheid in Frage zu stellen. Dies trifft ohne Zweifel auf jene Tatsachen oder wissenschaftliche Erkenntnisse zu, welche erst nach der letzten förmlichen Überprüfung durch das Institut be- kannt geworden sind, und die für die Risiko- und Wirksamkeitsbewertung von Bedeutung sein können. Bereits früher bekannt gewordene Beurtei- lungselemente können nur dann eine Neubeurteilung rechtfertigen, wenn sie nicht Gegenstand der letzten Überprüfung gewesen sind – insbeson- dere dann, wenn das Institut diese absichtlich und ausdrücklich auf ge- wisse Zulassungsvoraussetzungen beschränkt hatte (z.B. Überprüfung der Sicherheit ohne Berücksichtigung der Wirksamkeit; vgl. Urteil der Eidge- nössischen Kommission für Heilmittel [REKO HM] 05.105 vom 20. April 2006 E. 4.4.2). Nicht angesprochen ist in Art. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG die Problematik der ursprünglichen Fehlerhaftigkeit des Zulassungsentscheides. Ursprüngli- che Fehlerhaftigkeit bedeutet, dass der Zulassungsentscheid schon im
C-5649/2015 Seite 17 Zeitpunkt seines Erlasses rechtswidrig war. Die Beschränkung des Geset- zeswortlauts auf den praktisch häufigeren Fall nachträglicher Fehlerhaf- tigkeit bedeutet nicht, dass die Abänderung eines ursprünglich fehlerhaften Zulassungsentscheids ausgeschlossen ist (GERHARD SCHMID/FELIX UHL- MANN, in: Basler Kommentar, Heilmittelgesetz, 2006, Art. 16 N. 16 f.). Liegt keine gesetzliche Regelung vor, so muss die Wiederrufbarkeit aufgrund all- gemeiner Kriterien beurteilt werden. Es ist eine Interessenabwägung erfor- derlich. Dabei ist zwischen dem Interesse an der richtigen Anwendung des objektiven Rechts einerseits und dem Interesse an der Rechtssicherheit bzw. dem Vertrauensschutz andererseits abzuwägen (HÄFELIN/MÜL- LER/UHLMANN, Allgemeines Verwaltungsrecht, 7. Aufl. 2016, Rz. 1227). Im Bereich des Heilmittelrechts ist zu berücksichtigen, dass das Interesse an der richtigen Rechtsanwendung im Zusammenhang mit Anpassung und Widerruf des Zulassungsentscheids in der Regel sehr gross ist, ist doch das gesundheitspolitische Interesse an qualitativ hoch stehenden, sicheren und wirksamen Heilmitteln für das Heilmittelrecht von zentraler Bedeutung (GERHARD SCHMID/FELIX UHLMANN, a.a.O., Art. 16 N. 20). Grundsätzlich sind die Fälle ursprünglicher und nachträglicher Fehlerhaftigkeit gleich zu behandeln. Auch bei der Anpassung oder dem Widerruf eines ursprünglich fehlerhaften Zulassungsentscheides werden allfällige gesundheitspolizeili- che Interessen in aller Regel Vorrang gegenüber Vertrauensschutz und Rechtssicherheit geniessen (GERHARD SCHMID/FELIX UHLMANN, a.a.O., Art. 16 N. 22). Dies führt dazu, dass Anpassung und Widerruf von Zulas- sungen zu Gunsten von gesundheitspolizeilichen Interessen nahezu un- eingeschränkt zulässig sind (vgl. Urteil der REKO HM vom 19. März 2003, VPB 68.31 E. 7). Auch der Gerichtshof der Europäischen Gemeinschaften hat sich mit die- ser Problematik beschäftigt und ausgeführt, dass es der Vorsorgegrund- satz gebietet, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen auszusetzen oder zurückzunehmen, wenn neue Daten vorliegen, die ernste Zweifel an der Sicherheit des betreffenden Arzneimittels oder an seiner Wirksamkeit wecken, und wenn diese Zweifel zu einer ungünstigen Beurteilung des Nut- zen-Risiko-Verhältnisses dieses Arzneimittels führen. In diesem Zusam- menhang kann sich die zuständige Behörde darauf beschränken, im Ein- klang mit den allgemeinen Beweislastregeln ernsthafte und stichhaltige An- haltspunkte zu liefern, die, ohne die wissenschaftliche Ungewissheit zu be- seitigen, vernünftige Zweifel an der Unbedenklichkeit und/oder der Wirk- samkeit des Arzneimittels erlauben (vgl. dazu Urteil der zweiten erweiterten Kammer des Gerichts erster Instanz der Europäischen Gemeinschaften
C-5649/2015 Seite 18 vom 26. November 2002 in den Rechtssachen T-74/00, T-76/00, T-83/00 bis T-85/00, T-132/00, T-137/00 und T-141/00, Rz. 192). Auch gemäss schweizerischer Rechtspraxis haben die Behörden im Ver- fahren der Überprüfung bereits zugelassener Arzneimittel zu belegen, dass eine Neubeurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit bzw. des Nutzen-Ri- siko-Verhältnisses angezeigt ist. Sind die Behörden dem nachgekommen, so obliegt der Nachweis der Einhaltung der (geänderten und damit in der Regel verschärften) Zulassungsvoraussetzungen dem Zulassungsinhaber (vgl. Urteile des Bundesgerichts [BGer] 2A.243/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.2 und 2A.287/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.2 jeweils mit Hinweisen). 4.3.2 Die Vorinstanz nahm den abschliessenden Evaluationsbericht des CHMP der EMA vom (...) 2013 zum Anlass, ein UPV einzuleiten. Dem Eva- luationsbericht ist zu entnehmen, dass gestützt auf den heutigen Wissens- stand nicht mehr davon ausgegangen werden könne, dass die Wirksamkeit der z.haltigen Arzneimittel in allen zugelassenen Indikationen nachgewiesen sei. Die EMA stellte Folgendes fest: Die D.-Studie (2005) sei von annehmbarer Qualität und weise die Wirksamkeit von Z._______ bei der „Behandlung von pathologisch erhöhtem Tonus der Ske- lettmuskulatur bei organischen neurologischen Erkrankungen“ nach. In Be- zug auf die Indikation „Behandlung von muskulärer Hypertonie und Mus- kelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten“ seien im Wesentlichen vier Studien durchgeführt worden. Eine davon (E._______ 1995) weise erhebliche Mängel auf und mit den anderen (F._______ 2002 und 2004 sowie G._______ 2001) habe die Wirksamkeit nicht belegt werden können. Die zur Indikation „Rehabilitation nach einem orthopädischen und traumatologischen chirurgischen Eingriff“ verfügbaren Daten stammten aus zwei Beobachtungsstudien (1986 und 1989), die ins- besondere deshalb mangelhaft seien, da der Wirkstoff im Rahmen eines Rehabilitationsprogrammes an eine äusserst heterogene Population ver- abreicht worden sei, so dass es nicht möglich sei, die Wirkung von Z._______ von der Wirkung anderer Interventionen abzugrenzen. In Bezug auf die „Behandlung von obliterierenden Gefässerkrankungen und Syndro- men aufgrund einer beeinträchtigten Gefässinnervation“ lägen keine mit der guten klinischen Praxis konforme Studien vor, sondern nur eine aktiv kontrollierte Studie und einige wenige Beobachtungsstudien. Betreffend die Wirksamkeit von Z._______ bei Vorliegen der „Little-Krankheit und an-
C-5649/2015 Seite 19 deren Enzephalopathien in Begleitung von Dystonie“ seien die Informatio- nen äusserst begrenzt, da die diesbezüglichen Studien lediglich beobach- tend und an einer heterogenen Population durchgeführt worden seien. Der Verfügung vom 5. April 2007 (B-Beilage 4) ist zu entnehmen, dass das betreffende Verfahren in den Jahren 2006/2007 – wie die Vorinstanz aus- führte – die Hypersensibilitätsreaktionen zum Gegenstand hatte. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass auch andere Aspekte geprüft worden sind. Im Jahr 2009 wurde ferner die Zulassung um weitere fünf Jahre verlängert. Aus den Akten geht nicht hervor, dass anlässlich dieser Verlängerung die Frage der Wirksamkeit diskutiert worden wäre. Dies wurde von der Be- schwerdeführerin überdies auch nicht geltend gemacht. Es ist demnach in Übereinstimmung mit den Ausführungen der Vorinstanz davon auszugehen, dass die Wirksamkeit anlässlich der letzten Überprü- fungen nicht thematisiert worden ist, und dass somit die von der EMA zu- sammengefassten Erkenntnisse in Bezug auf die Wirksamkeit als neu zu bezeichnen sind. Bei diesen Erkenntnissen handelt sich um ernsthafte und stichhaltige Anhaltspunkte aus einer zuverlässigen Quelle, welche die Vor- instanz in nachvollziehbarer Weise an der Wirksamkeit des fraglichen Prä- parats zweifeln liessen, auch wenn Swissmedic nicht alle Studien, auf wel- che sich die EMA stützte, selber überprüfen konnte. Die Vorinstanz nahm die Schlussfolgerungen der EMA dennoch zu Recht als Anlass, um die z._______haltigen Präparate in Bezug auf ihre Wirksamkeit zu untersu- chen, zumal auch die Lehre davon ausgeht, dass Prüfergebnisse auslän- discher Behörden im Zusammenhang mit der Anpassung von Arzneimit- telinformationen zu berücksichtigen sind (vgl. CHRISTA TOBLER, in: Basler Kommentar, Heilmittelgesetz, 2006, Art. 13 N. 15 und URS JAISLI, in: Basler Kommentar, Heilmittelgesetz, 2006, Art. 32 N. 36). Die Ergebnisse der EMA sind somit ein ausreichendes Indiz, um die Eröffnung eines UPV zu rechtfertigen. Das Vorgehen der Vorinstanz ist demnach nicht zu beanstan- den. 5. Es bleibt zu prüfen, ob die Beschwerdeführerin den von ihr zu erbringende Nachweis (vgl. E. 4.3.1 hiervor) in Bezug auf die Wirksamkeit erbringen konnte. 5.1 Die Vorinstanz führte gestützt auf den Bericht des CHMP der EMA aus, dass die Wirksamkeit keineswegs mehr für alle Indikationen als gesichert zu betrachten sei. Von den durch die EMA geprüften Studien gestand die
C-5649/2015 Seite 20 Vorinstanz der D.-Studie (2005) bezüglich der Behandlung von pathologisch erhöhtem Tonus der Skelettmuskulatur bei organischen neu- rologischen Erkrankungen Beweiswert betreffend Wirksamkeit zu. Strittig sei aber vorliegend nur die Frage, ob das Präparat in der bisher zugelas- senen Indikation A „Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahmen Ge- lenke“ wirksam sei. Dazu äussere sich die D.-Studie (2005) nicht. Drei weitere von der EMA herangezogene Studien (F._______ [2002 und 2004] und G._______ [2001]) seien in der internationalen Literatur nicht zu finden, da sie vermutlich nie publiziert worden seien, und deshalb hätten diese auch nicht überprüft werden können. Die von der Beschwerdeführe- rin zum Nachweis der Wirksamkeit eingereichten Studien, insbesondere H._______ et al. (2012), I._______ et al. (2005), J._______ et al. (2012), K._______ et al. (2005) und L._______ et al. (2012), habe sie geprüft. Da- bei sei sie zum Schluss gelangt, dass die Studie von H._______ et al. (2012) noch am ehesten als verwertbar angesehen werden könne. Es handle sich dabei um eine randomisierte Studie, welche nach den Regeln der Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt worden sei. Dies bedeute jedoch nicht automatisch, dass die Studienparameter korrekt gewählt wor- den oder dass die Ergebnisse valide seien. Leider seien in der Studie von H._______ et al. (2012) weder die Auswahl der verwendeten Wirksam- keitsendpunkte begründet noch deren Validität diskutiert worden. Es sei insbesondere zu beachten, dass diese Studie als sogenannte open-label Studie konzipiert gewesen sei, und somit sowohl der behandelnde Arzt als auch die Studienteilnehmer darüber informiert gewesen seien, welches Präparat jeweils verwendet worden sei. Dies schränke die Aussagekraft der Ergebnisse wesentlich ein. Überdies seien keine konfundierenden Fak- toren untersucht worden, so dass nicht klar sei, ob allenfalls andere Ursa- chen für das Studienergebnis verantwortlich sein könnten. Es sei somit in Bezug auf die Studie von H._______ et al. (2012) festzuhalten, dass diese zwar durchaus die Hypothese zu generieren vermöge, dass der Wirkstoff Z._______ in der „Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Er- krankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke“ eine gewisse Wirksamkeit entfalte, aber aufgrund der methodischen Schwächen der Studie dennoch kein Beweiswert zu- kommen könne. Den übrigen Studien könne aus folgenden Gründen ebenso wenig Beweiswert zukommen: In der Studie I._______ et al. (2005) sei nicht die Wirksamkeit von Z., sondern die Wirksamkeit der Wirkstoffe M. und N._______ im Vergleich zu Placebo untersucht worden. Die Studie J._______ et al. (2012) sei weder verblindet noch ran-
C-5649/2015 Seite 21 domisiert gewesen, weshalb deren Ergebnis höchstens hypothesengene- rierend und somit unterstützend zu anderen Studien sein könne. In Bezug auf die Studie K._______ et al. (2005) anerkenne die Beschwerdeführerin bereits selber, dass diese nicht einen eigenständigen Beweiswert, sondern nur einen „unterstützenden Charakter“ habe. Schliesslich sei in Bezug auf die Studie von L._______ et al. (2011) auszuführen, dass es sich um eine offene, nicht vergleichende Phase-IV-Studie gehandelt habe, die nicht ver- blindet gewesen sei. Somit sei auch diese nicht als heilmittelrechtlicher Wirksamkeitsnachweis tauglich. Gemäss Auffassung der Vorinstanz ist das Präparat Y._______ nach dem aktuellen Erkenntnisstand in der Indika- tion A demnach nicht wirksam. 5.2 Die Beschwerdeführerin machte geltend, die Vorinstanz habe die Wirk- samkeit des Präparats nur äusserst summarisch und nicht ergebnisoffen geprüft. Im internen Evaluationsbericht von Swissmedic vom 26. März 2013 werde gar keine eigene wissenschaftliche Wirksamkeitsbeurteilung vorgenommen, sondern vollumfänglich auf den EMA-Report abgestellt. 5.3 Was Wirksamkeit bedeutet und wie diese zu messen ist, definiert das Gesetz nicht. Aus der Botschaft HMG folgt aber, dass bei der Wirksamkeit die therapeutische Wirksamkeit verlangt ist. Die Wirksamkeit muss von der Gesuchstellerin u.a. mit Untersuchungen zur Phamakodynamik und Phar- makokinetik und mit klinischen Versuchen nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen dienen dem Nachweis, dass das Arzneimittel die ihm zu- geschriebenen Heilwirkungen auch entfaltet (CHRISTOPH SCHMIDT, Die Zu- lassung von Arzneimitteln nach dem Heilmittelgesetz, Basler Studien zur Rechtswissenschaft, Schriftenreihe für Internationales Recht, Band 108, Basel 2008, S. 96 und Botschaft HMG [BBl 1999 3453 3497 f.]). Von her- ausragender Bedeutung für den Nachweis der Wirksamkeit sind die klini- schen Versuche. Diese werden in der Regel als randomisierte Doppelblind- studien durchgeführt. Die Patienten werden dabei zufällig einer Gruppe zu- geteilt, wobei die eine Gruppe das zu prüfende Arzneimittel erhält, während die anderen ein Placebo oder ein Vergleichsarzneimittel erhalten. Weder die Patienten noch die Prüferin oder der Prüfer, also die Ärztin oder der Arzt, wissen in welche Gruppe die Patienten eingeteilt sind (vgl. CHRISTOPH SCHMIDT, a.a.O., S. 99 ff.). Die Vorinstanz hat – entgegen der Aussage der Beschwerdeführerin – aus- führlich dargelegt, weshalb aus ihrer Sicht die vorliegenden Studien den Nachweis der Wirksamkeit nicht zu erbringen vermögen. Sie hat die Be- schwerdeführerin bereits im Rahmen des Vorbescheids vom 29. Juli 2014
C-5649/2015 Seite 22 darauf hingewiesen, dass mit den von der Beschwerdeführerin vorgelegten Studien der Nachweis der Wirksamkeit nicht erbracht werden könne. Die Beschwerdeführerin kritisiert die Vorinstanz ferner dahingehend, dass diese keine eigene wissenschaftliche Wirksamkeitsbeurteilung vorgenom- men habe. Die Beschwerdeführerin verliert bei ihrer Argumentation dabei aus den Augen, dass nicht die Vorinstanz, sondern sie als Zulassungsin- haberin für die Wirksamkeit beweispflichtig ist, nachdem die Rechtmässig- keit der Eröffnung eines UPV zu bejahen war (vgl. E. 4.3.1 hiervor). Es ob- liegt somit der Beschwerdeführerin, der Vorinstanz die nötigen Unterlagen zu liefern, um sie von der Wirksamkeit zu überzeugen. Die Vorinstanz hat die von der Beschwerdeführerin eingereichten Unterlagen geprüft und dis- kutiert. Die Beschwerdeführerin hat mit den vorhandenen Studien – aus den von der Vorinstanz aufgeführten, nachvollziehbaren Gründen – den Nachweis der Wirksamkeit in der strittigen Indikation nicht erbringen kön- nen. Mit Blick auf die Beweislast ist nicht zu beanstanden, dass die Vo- rinstanz keine weiteren Abklärungen getroffen hat. Es sind auch keine Gründe ersichtlich, wieso das Bundesverwaltungsgericht von der Würdi- gung der Studien durch die fachlich kompetente Vorinstanz abweichen sollte (vgl. dazu E. 2.2 hiervor), zumal auch die Beschwerdeführerin nicht darzutun vermochte, inwiefern die Würdigung der Vorinstanz nicht korrekt sein soll. Das Präparat ist somit nur noch in der Indikation „Traitement de patients présentant une spasticité liée à des lésions cérébrospinales“ als wirksam zu betrachten. Soweit die Beschwerdeführerin vorbringt, die von der Vorinstanz angeord- nete rigorose Indikationseinschränkung sei zur Wahrung der öffentlichen Gesundheit weder geeignet noch erforderlich und somit nicht verhältnis- mässig, ist Folgendes festzuhalten: Wenn die Wirksamkeit eines Präparats in einer bestimmten Indikation nicht nachgewiesen ist, dann eignet sich das Arzneimittel auch nicht für eine second-line Therapie, weil auch dort keine Wirkung zu erwarten ist. Eine Eignung als second-line Therapie wäre höchstens dann zu bejahen gewesen, wenn Y._______ nicht als „unwirk- sam“, sondern lediglich als „weniger wirksam“ als andere Präparate mit derselben Indikation beurteilt worden wäre. Dann hätte man die Anwen- dung als second-line Therapie (im Sinne einer milderen Massnahme an- stelle der kompletten Streichung der Indikation) befürworten können, um Patientinnen und Patienten, bei denen sich die wirksameren Präparate als unwirksam erwiesen haben oder bei welchen für diese Präparate Kontra- indikationen bestanden, eine Alternative zu bieten (vgl. CHRISTOPH SCHMIDT, a.a.O., S. 119 f.). Das Vorgehen der Vorinstanz ist somit auch unter diesem Blickwinkel nicht zu beanstanden.
C-5649/2015 Seite 23 Somit ergibt sich zusammenfassend, dass die Beschwerdeführerin mit den beigebrachten Unterlagen nicht nachzuweisen vermochte, dass die Wirk- samkeit von Y._______ in der Indikation A („Muskelspasmen bei schmerz- haften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahmen Gelenke“) gegeben ist und die Vorinstanz somit zu Recht die vorbehaltlose Streichung der Indikation A angeordnet hat. 6. Zu prüfen bleibt, ob die Vorinstanz der Beschwerdeführerin zu Recht eine Verletzung der Meldepflicht vorgeworfen hat. 6.1 Das Institut überprüft die in Verkehr gebrachten Heilmittel. Es überprüft die Arzneimittel auf ihre Übereinstimmung mit der Zulassung und die Me- dizinprodukte auf ihre Übereinstimmung mit den gesetzlich vorgesehenen Anforderungen hin (Art. 58 Abs. 2 HMG). Das Institut ist zuständig für die Überwachung der Sicherheit der Heilmittel. Zu diesem Zweck sammelt es insbesondere Meldungen nach Artikel 59, wertet sie aus und trifft die erfor- derlichen Verwaltungsmassnahmen (Art. 58 Abs. 3 HMG). Wer Heilmittel herstellt oder verwendungsfertige Heilmittel vertreibt, muss für ein Meldesystem sorgen. Er muss dem Institut unerwünschte Wirkun- gen und Vorkommnisse melden, die auf das Heilmittel selbst, seine Anwen- dung oder auf unsachgemässe Kennzeichnung oder Gebrauchsanweisung zurückzuführen sind oder zurückgeführt werden könnten (Art. 59 Abs. 1 lit. a HMG); die Gesundheit von Konsumentinnen und Konsumenten, Pati- entinnen und Patienten sowie Dritter und behandelter Tiere gefährden oder beeinträchtigen könnten (Art. 59 Abs. 1 lit. b HMG). Wer Heilmittel herstellt oder vertreibt, muss dem Institut zudem Qualitätsmängel sowie weitere Er- kenntnisse und Bewertungen, welche die Bewertungsgrundlagen beein- flussen können, melden (Art. 59 Abs. 2 HMG). Die Herstellerin oder die Zulassungsinhaberin müssen gemäss Art. 35 Abs. 1 VAM folgende in der Schweiz festgestellten Arzneimittelrisiken mel- den: schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (lit. a), bisher nicht bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (lit. b), Häufungen be- kannter oder bisher nicht bekannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen, einschliesslich schwerwiegenden Missbrauchs und schwerwiegender Into- xikationen (lit. c), Qualitätsmängel (lit. d) und ungewöhnliche Einschrän- kungen des Vertriebs (lit. e). Gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM müssen die Her- stellerin oder die Zulassungsinhaberin von Arzneimittelrisiken, die im Aus-
C-5649/2015 Seite 24 land festgestellt werden, dem Institut melden: bisher nicht bekannte uner- wünschte Arzneimittelwirkungen, wenn Massnahmen zur Wahrung der Arzneimittelsicherheit oder weitere Abklärungen im Hinblick auf solche Massnahmen erforderlich sind (lit. a), Häufungen bekannter oder bisher nicht bekannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen, einschliesslich schwerwiegenden Missbrauchs und schwerwiegender Intoxikationen (lit. b) und Qualitätsmängel, wenn davon Chargen betroffen sind, die in der Schweiz in Verkehr gebracht wurden (lit. c). Die Fristen, innert derer die jeweiligen Meldungen zu erstatten sind, sind in Art. 36 VAM aufgeführt. Je nach Schweregrad des meldepflichtigen Ereig- nisses steht dem Meldepflichtigen eine Frist von maximal 15 Tagen bis sechs Monaten zur Verfügung (vgl. Art. 36 Abs. 1 bis 3 VAM). 6.2 Die Vorinstanz stellte in der angefochtenen Verfügung vom 14. Juli 2015 fest (Dispositiv-Ziffer 5), die Beschwerdeführerin habe die Melde- pflicht gemäss Art. 59 Abs. 2 HMG verletzt, indem sie es seit Juli 2011 un- terlassen habe, die von den europäischen Zulassungsbehörden eingelei- teten Untersuchungen und deren Ergebnisse in Bezug auf die Indikation von Y._______ zu melden. Zur Begründung führte sie aus, die bei der Ree- valuation des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erlangten neuen Erkenntnisse seien als „weitere Erkenntnisse und Bewertungen, welche die Beurtei- lungsgrundlagen beeinflussen können“ im Sinne von Art. 59 Abs. 2 HMG einzustufen und wären deshalb meldepflichtig gewesen. Es dürfe von der Zulassungsinhaberin erwartet werden, dass sie die wesentlichen Entwick- lungen im Ausland in Bezug auf alle von ihr vertriebenen Wirkstoffe mitver- folge und allfällige Massnahmen Swissmedic anzeige. 6.3 Die Beschwerdeführerin machte geltend, es liege keiner der in Art. 35 VAM aufgelisteten Tatbestände vor. Die Vorinstanz leite die Meldepflicht aus der Formulierung „weitere Erkenntnisse und Bewertungen, welche die Beurteilungsgrundlagen beeinflussen können“ von Art. 59 Abs. 2 HMG ab. Dies sei nicht korrekt. Meldepflichtig seien gemäss Art. 59 HMG in Verbin- dung mit Art. 35 VAM unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Qualitätsmän- gel und ungewöhnliche Einschränkungen des Vertriebs. Die die Gesetzes- bestimmung konkretisierende Aufzählung in Art. 35 VAM sei abschlies- send. Die blosse Einschätzung von Zulassungsvoraussetzungen durch (ausländische) Zulassungsbehörden sei hingegen nicht meldepflichtig. 6.4 Art. 59 HMG in Verbindung mit Art. 35 VAM bildet die Grundlage für die Meldepflicht. Die Formulierung im Gesetz ist sehr offen und bedurfte daher
C-5649/2015 Seite 25 der Konkretisierung in der Verordnung. Die Verordnung listet deshalb die meldepflichtigen Sachverhalte auf. In der Literatur wird die Auffassung ver- treten, dass die Aufzählung in der Verordnung vollständig und zurzeit ab- schliessend ist (vgl. THOMAS EICHENBERGER, in: Basler Kommentar, Heil- mittelgesetz, 2006, Art. 59 N. 40). Mit Blick auf die Rechtssicherheit scheint es in der Tat notwendig, die meldepflichtigen Sachverhalte zu konkretisie- ren, zumal die Verletzung von Meldepflichten Sanktionen zur Folge haben können (vgl. Art. 87 Abs. 1 lit. c HMG). Wie die Beschwerdeführerin zutref- fend ausführt, sind gemäss Verordnung unerwünschte Arzneimittelwirkun- gen, Qualitätsmängel und ungewöhnliche Einschränkungen des Vertriebs meldepflichtig. Auch Risiken, die im Ausland festgestellt worden sind, sind meldepflichtig (vgl. Art. 35 Abs. 4 VAM, E. 6.1 hiervor). Weder im Gesetz noch in der Verordnung finden sich konkrete Hinweise darauf, dass – wie die Vorinstanz geltend macht – namentlich auch ein im Ausland eröffnetes Verfahren und im Rahmen dieses Verfahrens gewonnene Erkenntnisse zu melden wären. Auch den von der Vorinstanz herausgegebenen Merkblätter und Informationen (vgl. Beschwerde-Beilage 28 ff.) sind – wie die Be- schwerdeführerin zu Recht geltend macht – keine diesbezüglichen Hin- weise zu entnehmen. Ferner ist darauf hinzuweisen, dass in Art. 36 VAM die Meldefristen für die einzelnen meldepflichtigen Tatbestände aufgelistet werden. Der Sachverhalt, den die Vorinstanz als meldepflichtigen Sachver- halt deklariert, lässt sich nicht in Art. 36 VAM einreihen. Es bleibt daher unklar, innert welcher Frist der entsprechende Sachverhalt hätte gemeldet werden müssen. Dies ist ein weiteres Argument dafür, dass es sich dabei eben gerade nicht um eine meldepflichtige Tatsache handelt. Vorkomm- nisse im Ausland sind Swissmedic gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM zu melden. Es handelt sich dabei um bisher nicht bekannte unerwünschte Arzneimit- telwirkungen, wenn Massnahmen zur Wahrung der Arzneimittelsicherheit oder weitere Abklärungen im Hinblick auf solche Massnahmen erforderlich sind (Art. 35 Abs. 4 lit. a VAM), Häufungen bekannter oder bisher nicht be- kannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen, einschliesslich schwerwie- genden Missbrauchs und schwerwiegender Intoxikationen (Art. 35 Abs. 4 lit. b VAM) und Qualitätsmängel, wenn davon Chargen betroffen sind, die in der Schweiz in Verkehr gebracht würden (Art. 35 Abs. 4 lit. c VAM). Es ist davon auszugehen, dass ein im Ausland eingeleitetes Überprüfungsver- fahren in der Regel durch Vorkommnisse ausgelöst wird, die gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM meldepflichtig sind. Dadurch ist sichergestellt, dass Swissmedic auch über relevante Entwicklungen im Ausland informiert ist. Es scheint deshalb nicht sachgerecht, mittels Interpretation einen zusätzli- chen meldepflichtigen Tatbestand zu schaffen, der weder vom Wortlaut des Gesetzes noch von demjenigen der Verordnung gedeckt ist. Demnach ist
C-5649/2015 Seite 26 weiterhin davon auszugehen, dass es sich bei den in der VAM aufgelisteten meldepflichtigen Tatbestände um eine abschliessende Aufzählung handelt und der Beschwerdeführerin vorliegend somit nicht vorzuwerfen ist, sie habe die Meldepflicht verletzt, indem sie die Einleitung eines Verfahrens durch die EMA nicht gemeldet hat, die entsprechende Ziffer 5 in der ange- fochtenen Verfügung ist deshalb aufzuheben. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Beschwerde insoweit gutzu- heissen ist, als Ziffer 5 der angefochtenen Verfügung aufzuheben ist. Im Übrigen ist die Beschwerde abzuweisen und die angefochtene Verfügung zu bestätigen. 7. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par- teientschädigung. 7.1 Die Verfahrenskosten setzen sich aus der Gerichtsgebühr und den Auslagen zusammen (Art. 1 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2] und sind in der Regel der unterliegenden Partei auf- zuerlegen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Die Gerichtsgebühr bemisst sich nach Umfang und Schwierigkeit der Streitsache, Art der Prozessführung und fi- nanzieller Lage der Parteien (Art. 63 Abs. 4 bis VwVG und Art. 2 Abs. 1 VGKE). Für das vorliegende Verfahren sind die Verfahrenskosten auf Fr. 4‘000.- festzusetzen. Als weitgehend unterliegende Partei hat die Beschwerdeführerin Fr. 3‘000.- der Verfahrenskosten zu tragen. Diese werden dem geleisteten Kostenvorschuss von Fr. 4‘000.- entnommen; der Rest (Fr. 1‘000.-) ist der Beschwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Ent- scheids auf ein von ihr bekannt zu gebendes Konto zurückzuerstatten. Der teilweise unterliegenden Vorinstanz sind keine Verfahrenskosten aufzuer- legen (vgl. Art. 63 Abs. 2 VwVG). 7.2 Die Beschwerdeinstanz kann der ganz oder teilweise obsiegenden Partei von Amtes wegen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr er- wachsene notwendige und verhältnismässig hohe Kosten zusprechen (Art. 64 Abs. 1 VwVG in Verbindung mit Art. 7 Abs. 1 VGKE). Die Parteient- schädigung umfasst die Kosten der Vertretung sowie allfällige weitere not- wendige Auslagen der Partei (Art. 8 VGKE). Die Beschwerdeführerin war im vorliegenden Verfahren anwaltlich vertreten, weshalb ihr zu Lasten der
C-5649/2015 Seite 27 (teilweise) unterliegenden Vorinstanz eine (reduzierte) Parteientschädi- gung zuzusprechen ist. Da die Rechtsvertreter der Beschwerdeführerin keine Kostennote eingereicht haben, ist die reduzierte Parteientschädi- gung unter Berücksichtigung des gebotenen und aktenkundigen Aufwands auf Fr. 2‘000.- (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) festzulegen (vgl. Art. 14 Abs. 1 und 2 VGKE). Die Vorinstanz hat als Bundesbehörde keinen An- spruch auf eine Parteientschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE).
C-5649/2015 Seite 28 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird insoweit gutgeheissen, als Ziffer 5 der angefochte- nen Verfügung aufgehoben wird. Im Übrigen wird die Beschwerde abge- wiesen und die angefochtene Verfügung bestätigt. 2. Die Verfahrenskosten werden auf Fr. 4‘000.- festgesetzt. Im Umfang von Fr. 3‘000.- werden die Verfahrenskosten der Beschwerdeführerin auferlegt. Der Betrag von Fr. 3‘000.- wird dem geleisteten Kostenvorschuss (Fr. 4‘000.-) entnommen und der Restbetrag (Fr. 1‘000.-) wird der Be- schwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine reduzierte Par- teientschädigung in der Höhe von Fr. 2‘000.- zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Formular Zahl- adresse) – die Vorinstanz (Ref-Nr. [...] - Y._______; Gerichtsurkunde) – das Eidgenössische Departement des Innern (Gerichtsurkunde)
Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen.
Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin:
Michael Peterli Sandra Tibis
C-5649/2015 Seite 29 Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Ange- legenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG). Die Rechts- schrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie der Be- schwerdeführer in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG).
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