Bundespatentgericht Tribunal fédéral des brevets Tribunale federale dei brevetti Tribunal federal da patentas Federal Patent Court O2019_007 Urteil vom 19. November 2021 Besetzung PräsidentDr. iur. Mark Schweizer(Vorsitz), RichterDr. sc. nat. ETH Tobias Bremi ( Referent), Richter Dr. chem.Michael Kaufmann GerichtsschreiberDr. iur.Lukas Abegg Verfahrensbeteiligte Illumina Cambridge Limited,19 GrantaPark, Great Abing- ton, GB-CB21 6DFCambridge, Cambridgeshire, vertreten durchdie Rechtsanwälte Dr. iur.Andri Hess und lic. iur. Julian Schwallersowie Rechtsanwältin MLaw Andrea Heiniger, Homburger AG,Prime Tower, Hardstrasse201, 8005 Zürich,patentanwaltlich beraten durchDr. ClaudiaBi- bus, E. Blum & Co. AG,Vorderberg11, 8044Zürich, Klägerin gegen Latvia MGI Tech SIA,Dzirnavuiela 57A-4, LV-1010 Riga, vertreten durchRechtsanwalt Dr. iur.ThierryCalameund Rechtsanwältin lic. iur.Lara Dorigo, Lenz & Staehelin, Brandschenkestrasse24, 8027 Zürich,patentanwaltlich be- raten durchDr. MartinWilming, Hepp Wenger Ryffel AG, Friedtalweg5, 9500 Wil, Beklagte Gegenstand Patentverletzung (Unterlassung, Auskunft, Rechnungsle- gung)
O2019_007 Seite 2 Das Bundespatentgericht zieht in Erwägung, 1. Am 28. Juni 2019 reichte die Klägerin die Klage ein mit folgenden Rechts- begehren (die Unterschiede in den zunehmend enger gefassten Rechts- begehren 1-3 sowie 4- 7 sind jeweils hervorgehoben): «1. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland the following product, be it alone or as part of a kit: a modified nucleotide molecule comprising a purine or pyrimidine base and a ribose or deoxyribose sugar moiety having a removable 3'-OH blocking group covalently attached thereto such that the 3' carbon atom has attached a group of the structure -O-Z wherein Z comprises an azido group and is (-CR' 2 -N 3 ) and wherein each R' is independently a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, acyl, cyano, alkoxy, ar- yloxy, heteroaryloxy or amido group, or a detectable label attached through a linking group, or R' 2 represents an alkylidene group of formula =C(R"') 2 wherein each R"' may be the same or different and is selected from the group comprising hydrogen and halogen atoms and alkyl groups; 2. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance,
O2019_007 Seite 3 from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland the following product, be it alone or as part of a kit: a modified nucleotide molecule comprising a purine or pyrimidine base and a ribose or deoxyribose sugar moiety having a removable 3'-OH blocking group covalently attached thereto such that the 3' carbon atom has attached a group of the structure -O-Z wherein Z is azidomethyl (-CH 2 -N 3 ); 3. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP,as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland the following product, be it alone or as part of a kit: a modified nucleotide molecule comprising a purine or pyrimidine base and a ribose or deoxyribose sugar moiety having a removable 3'-OH blocking group covalently attached thereto such that the 3' carbon atom has attached a group of the structure -O-Z wherein Z is azidomethyl (-CH 2 -N 3 ) and wherein said base is linked to a fluorophore via a cleavable linker; 4. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance,
O2019_007 Seite 4 from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing at least two nucleotides of a template nucleic acid compris- ing repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucle- otide(s), said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; 5. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing at least two nucleotides of a template nucleic acid compris- ing repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucle- otide(s), wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; 6. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing at least two nucleotides of a template nucleic acid compris- ing repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic
O2019_007 Seite 5 acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucle- otide(s), wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; 7. Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1 )(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1 )(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing at least two nucleotides of a template nucleic acid compris- ing repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucle- otide(s), comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the nucleotides via a cleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof; 8. Defendant shall be ordered under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, to lay detailed accounts within 30 days in accordance with recognized principles of accounting, and grant information, as to the profits earned with Defendant's offering and selling of the products according to Prayers for Relief 1-7; 9. Defendant shall be ordered to pay the amount requested by Plaintiff after the accounts and information in accordance with Prayer for Relief 8 have been pro- vided by Defendant;
O2019_007 Seite 6 With costs and indemnification (including patent attorney's expenses) to be borne by Defendant; and the following Procedural Motions:
Am 25. November 2019 erstattete die Beklagte die Klageantwort mit dem Antrag, die Klage sei abzuweisen, dies mit folgenden Begehren: «The Complaint shall be dismissed. All costs and fees, including the expenses for the assisting patent attorneys to be borne by Plaintiff. PROCEDURAL MOTIONS The proceedings shall first be limited to the question of Defendant's capacity to be sued ("Passivlegitimation'') and a preliminary decision (Vorentscheid) shall be rendered in this respect. Until such decision is rendered, the proceedings shall be suspended as regards all other issues.» 3. Am 26. Februar 2020 fand eine Instruktionsverhandlung statt, eine gütliche Einigung konnte nicht gefunden werden. 4. Am 11. Mai 2020 erstattete die Klägerin die Replik, hielt an den bereits gestellten Rechtsbegehren fest, und ergänzte dabei ihre Rechtsbegehren wie folgt (die Unterschiede in den zunehmend enger gefassten Rechtsbe- gehren 4a-4c, 5a-5c, 6a-6c sowie 7a-7f sind jeweils hervorgehoben, unter- strichen verglichen mit den bereits gestellten Rechtsbegehren und kursiv verglichen mit Rechtsbegehren 4): «Prayer for relief 4a, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4: Defendant shall be prohibited,
O2019_007 Seite 7 under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland,selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s), said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 4b, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4a: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 4c, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4b: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance,
O2019_007 Seite 8 from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination with laser light, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5a, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per dayof non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s), wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5b, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5a: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland
O2019_007 Seite 9 kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5c, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5b: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesis at least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identityof one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination with laser light, wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 6a, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland
O2019_007 Seite 10 kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s), wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; Prayer for relief 6b, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6a: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as wellas punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; Prayer for relief 6c, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6b: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance,
O2019_007 Seite 11 from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination with laser light, wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; Prayer for relief 7a, subsidiarily (eventualiter) to prayer forrelief 7: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s), comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of thenucleotides via a cleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof;
O2019_007 Seite 12 Prayer for relief 7b, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 7a: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -s ynthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of thenucleotides via a cleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 7c, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 7b: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 perday of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination with laser light, comprising
O2019_007 Seite 13 one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of thenucleotides via a cleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 7d, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 7c: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of theincorporated nucleotide(s), comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of the nucleotides via an azido moiety-containingcleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 7e, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 7d: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland
O2019_007 Seite 14 kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of the nucleotides via an azido moiety-containingcleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 7f, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 7e: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination with laser light, comprising one or more fluorescently labelled nucleotides, wherein the fluorescent label is linked to the base of the nucleotides via an azido moiety-containingcleavable linker, DNA polymerase and a buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof, or a supply of ascorbic acid or a salt thereof.»
O2019_007 Seite 15 5. Am 25. Juni 2020 erstattete die Beklagte die Duplik, ohne dabei ihre Rechtsbegehren zu ändern. 6. Mit Antwort vom 27. August 2020 reagierte die Klägerin auf die Duplik, wo- bei sie die Rechtsbegehren erneut ergänzte, und zwar mit den folgenden Hilfsbegehren: «Prayer for relief 4d, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4c: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 4e, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4d: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits f or sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a)
O2019_007 Seite 16 incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementaryto said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an azidome- thyl group covalently attached at the 3'O-positi on of the sugar moiety, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 4f, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 4e: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of theincorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an azidome- thyl group covalently attached at the 3'O-position of the sugar moiety, wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5d, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5c: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of
O2019_007 Seite 17 nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide. wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5e, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5d: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an azidome- thyl group covalently attached at the 3'O-position of the sugar moiety. wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 5f, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 5e: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland
O2019_007 Seite 18 kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an azidome- thyl group covalently attached at the 3'O-position of the sugar moiety. wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide. wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof; Prayer for relief 6d, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6c: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-comp liance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide. wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising abuffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; Prayer for relief 6e, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6d: Defendant shall be prohibited,
O2019_007 Seite 19 under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an azidome- thyl group covalently attached at the 3'O-position of the sugar moiety, wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at a concentra- tion of at least 20 mM; Prayer for relief 6f, subsidiarily (eventualiter) to prayer for relief 6e: Defendant shall be prohibited, under threat of an administrative fine of CHF 1,000 per day of non-compliance pursuant to Article 343(1)(c) CCP, but of at least CHF 5,000 pursuant to Article 343(1)(b) CCP, as well as punishment of its organs pursuant to Article 292 CC in the event of non-compliance, from manufacturing, importing into Switzerland, exporting from Switzerland, of- fering in Switzerland, selling in Switzerland, putting in circulation otherwise in Switzerland, storing in Switzerland kits for sequencing by successive cycles of sequencing-by -synthesisat least two nucleotides of a template nucleic acid comprising repeating the steps of (a) incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid and (b) determining the identity of one or more of the incorporated nucleotide(s) by illumination, wherein in step (a) the fluorescently labelled nucleotides comprise an az idome- thyl group covalently attached at the 3'O-position of the sugar moiety.
O2019_007 Seite 20 wherein in step (b) illumination is applied to excite the fluorescent label of the incorporated nucleotide. wherein the substrate for incorporation of fluorescently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate, said kits comprising a buffer that comprises ascorbic acid or a salt thereof wherein the ascorbic acid or salt thereof is present in the buffer at aconcentra- tion of at least 20 mM;» 7. Die Beklagte reagierte darauf mit Eingabe vom 24. September 2020, und die Klägerin ihrerseits mit Eingabe vom 21. Oktober 2020. Eine weitere Eingabe der Beklagten erfolgte am 5. November 2020, und mit Novenein- gabe vom 11. November 2020 reichte die Klägerin ein Urteil des Landge- richts Düsseldorf vom 3. November 2020 (nicht rechtskräftig) ein, mit dem der deutsche Teil des Patents EP 1 530 578 B1 von der Klägerin in der ersten Instanz offenbar mit Erfolg gegen die Beklagte durchgesetzt worden war. Eine weitere Noveneingabe der Klägerin erfolgte am 18. November 2021 mit einem Massnahmeurteil des Barcelona Commercial Court vom 12. November 2021, in dem der spanische Teil des Patents EP 1 530 578 B1 von der Klägerin in der ersten Instanz mit Erfolg gegendie Beklagte durchgesetzt worden war. In der gleichen Eingabe bezog die Klägerin auch Stellung zur Eingabe der Beklagten vom 5. November 2020. 8. Am 2. Dezember 2020 erstattete der Fachrichter das Fachrichtervotum. Mit Verfügung vom 25. Januar 2021 wurde das Verfahren ab dem 1. Februar 2021 bis 31. Mai 2021 sistiert, weil die ursprünglich für den 12. Februar 2021 terminierte Hauptverhandlung auf gemeinsamen Wunsch der Par- teien verschoben wurde.Am 29. Januar 2021 nahmen die Parteien Stel- lung zum Fachrichtervotum. 9. Mit Eingabe vom 10. März 2021 reichte die Klägerin als weitere Novenein- gabe eine angeblich erst kürzlich verfügbar gewordene «product and pro- cess description» aus einem parallelen Verfahren in Englandein. Die Be- klagte verwahrte sich gegen diese Eingabe während der Sistierung. Das Gericht forderte darauf die Parteien auf, während der Sistierung auf weitere Noveneingaben zu verzichten; eine Stellungnahme zur Eingabe vom 10. März 2021 würde als rechtzeitig erachtet, wenn sie binnen zehn Tagen nach dem Ende der Sistierung eingehe.
O2019_007 Seite 21 10. Am 1. Juni 2021 reichte die Klägerin als weitere Noven eine vorläufige Be- urteilung des deutschen Bundespatentgerichts vom 19. Januar 2021, und Urteiledes Nederlandstalige ondernemingsrechtbank Brussel vom 25. März 2021, des Landgerichts Düsseldorf vom 27. April 2021 und der Audi- encia Provincial de Barcelonavom 5. Mai 2021 ein. Mit Eingabe vom 1. Juni 2021 nahm die Beklagte Stellung zur Noveneingabe vom 10. März 2021 und reichteihrerseits als Noven neue Unterlagen aus dem US Dis- covery Verfahren ein, die angeblich erst seit Mitte Januar 2021 erhältlich waren. Die Rechtsanwälte der Beklagten wiesen darauf hin, dass Teile der eingereichten Unterlagen nicht ihrer Klientin bekannt gegeben dürften («at- torneys’ eyes only»). 11. In einer Telefonkonferenz vom 8. Juni 2021 besprachen der Präsident und die Parteianwälte die an der Hauptverhandlung zu beachtenden Geheim- haltungsmassahmen. Im Wesentlichen erklärte sich die Klägerin bereit, an der Hauptverhandlung nicht aus den vertraulichen Unterlagen zu zitieren. 12. Am 14. Juni 2021 fand die Hauptverhandlung statt. Zuständigkeit 13. Die Klägerin hat ihren Sitz in Cambridge, Grossbritannien, während die Be- klagte ihren Sitz in Riga, Lettland, hat. Die Klage stützt sich auf die angeb- liche Verletzung zweier Schweizer Teile von europäisch erteilten Patenten durch (drohende) Handlungen in der Schweiz. Lettland ist als Mitgliedsstaat der Europäischen Union durch das Überein- kommen über die gerichtliche Zuständigkeit und die Anerkennung und Voll- streckung von Entscheidungen in Zivil- und Handelssachen (Lugano-Über- einkommen, LugÜ, SR 0.275.12) gebunden, die Schweiz ist Vertragspartei des Übereinkommens. Wenn eine unerlaubte Handlung oder eine Handlung, die einer unerlaubten Handlung gleichgestellt ist, den Gegenstand des Verfahrens bilden,kann eine Partei, die ihren Wohnsitz im Hoheitsgebiet eines durch das Lugano- Übereinkommengebundenen Staates hat, vor dem Gericht des Ortes, an dem das schädigende Ereignis eingetreten ist oder einzutreten droht, ver- klagt werden (Art.5 Nr. 3 LugÜ).
O2019_007 Seite 22 Vorliegend behauptet die Klägerin (drohende) Patentverletzungen in der Schweiz, also unerlaubte Handlungen i.S.v. Art. 5 Nr. 3 LugÜ. Die örtliche Zuständigkeit der Schweizer Gerichteist daher gegeben. Die Zuständigkeit des Bundespatentgerichts ergibt sich aus Art. 26 Abs. 1 lit. a PatGG. Die sachliche und örtliche Zuständigkeit des Bundespatentgerichts ist da- her gegeben, was von der Beklagtenauch nicht bestritten wird. Keine Beschränkung des Verfahrens auf die Frage des Rechtsschutz- interesses (drohende Verletzungshandlungen) 14. Gemäss der Eventualmaxime (auch Konzentrationsgrundsatz) müssen alle Angriffs- und Verteidigungsmittel in einem bestimmten Prozessstadium vorgebracht werden. 1 Die Eventualmaxime zieht es nach sich, dass Vor- bringen eventualiter formuliert und Beweismittel auch für den subsidiären Fall eingereicht werden müssen. 15. Die Beklagte hat in der Klageantwort den Antrag gestellt, dass das Verfah- ren – in Abweichung vom Konzentrationsgrundsatz – auf die Frage der Passivlegitimation der Beklagten zu beschränken sei. Damit meint sie, dass zuerst darüber zu entscheiden sei, ob die Beklagte in der Schweiz überhaupt Verletzungshandlungen begangen habe oder zu begehen drohe, was unter dem Titel des Rechtsschutzinteresses abgehandelt wird (nachstehend E. 24 f.). Bereits die Tatsache, dass das Gericht bis zu diesem Urteil nicht über die- sen Antrag entschieden hat, zeigt, dass es den Antrag ablehnt. Das bringt für beide Parteien, aber natürlich v.a. für die Beklagte, die diesen Prozess nicht eingeleitet hat, die Beschwerlichkeit mit sich, dass sie sich zu kom- plexen technischen Sachverhalten äussern müssen, die nicht entscheidre- levant sind, wenn auf die Klage bereits mangels Rechtschutzinteresse nicht einzutreten ist. Die Gutheissung des Antrags auf Verfahrensbeschränkung brächte aber die Gefahr mit sich, dass das Verfahren wesentlich verzögert wird, wenn
1 LEUENBERGER, in: Sutter-Somm/Hasenböhler/Leuenberger (Hrsg.), Kommentar zur Schweizerischen Zivilprozessordnung (ZPO), 3. Aufl. Zürich 2016, Art. 229 N 1.
O2019_007 Seite 23 das Gericht nach zweimaligem Schriftenwechsel zum Rechtsschutzinte- resse zum Schluss kommt, dass dieses gegeben ist. Dies lässt sich vor dem doppelten Schriftenwechsel kaum voraussehen, da die Klägerin in der zweiten Rechtsschrift unbeschränkt neue Tatsachenbehauptungen und Beweismittel einbringen kann. In Abwägung des Interesses an einer schlanken, d.h. eingeschränkten, und einer schnellen, d.h. umfassenden, Prozessführung überwiegt nach Auffassung des Gerichts regelmässig das Interesse an der schnellen Prozessführung, wie sie im Konzentrations- grundsatz ihren Niederschlag gefunden hat. Dass die Parteien gezwungen sind, auch für den subsidiären Fall zu argumentieren, ist eine hinzuneh- mende Folge der Eventualmaxime. Der Antrag der Beklagten, das Verfahrenauf das Rechtsschutzinteresse («Passivlegitimation») zu beschränken, ist daher abzuweisen. Bestimmtheit des Rechtsbegehrens Nr. 1 16. Unterlassungsklagen müssen auf das Verbot eines genau umschriebenen Verhaltens gerichtet sein. Die verpflichtete Partei soll erfahren, was sie nicht mehr tun darf, und die Vollstreckungs- oder Strafbehörden müssen wissen, welche Handlungen sie zu verhindern oder mit Strafe zu belegen haben. 2 17. In ihrem Rechtsbegehren Nr. 1 beschreibt die Klägerin das zu verbietende Verhalten durch eine so genannte Markush-Formel. Spezifisch: «[...] such that the 3' carbon atom has attached a group of the structure -O-Z wherein Z comprises an azido group and is (-CR' 2 -N 3 ) and wherein each R' is independently a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, acyl, cyano, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy or amido group, or a detectable label attached through a linking group, or R' 2 represents an alkylidene group of formula =C(R"') 2 wherein each R"' may be the same or different and is selected from the group comprising hy- drogen and halogen atoms and alkyl groups.»
2 BGE 142 III 587 E. 5.3 (st. Rsp.).
O2019_007 Seite 24 Diese Umschreibung umfasst unzählige Moleküle, wobei einzelne davon – z.B. «substituted alkyl» – auch noch völlig unbestimmt sind (es bleibt offen, welche Substituenten von Alkyl unter das Begehren fallen sollen und wie lange die Alkylkette sein soll). Behauptet wird weiter einzig eine Verletzung durch eine Ausführungsform, bei der Z = Azidomethyl ist, d.h. R 2 eine Methylengruppe ist. Die Klägerin behauptet nicht, dass die Gefahr drohe , dass die Beklagte ein anderes Mo- lekül als Azidomethyl als Schutzgruppe verwenden wird. Daher fehlt es auch an einem Rechtsschutzinteresse an der Gutheissung des übermässig breitenRechtsbegehrens Nr. 1. Auf Rechtsbegehren Nr. 1 ist daher mangels Bestimmtheit sowie mangels Rechtsschutzinteresses nicht einzutreten. Kumulative Häufung der Rechtsbegehren 18. Werden mehrere Rechtsbegehren gestellt, muss klar sein, in welchem Ver- hältnis sie zueinanderstehen. Bei der eventuellen Häufung wird ein Even- tualanspruch nur für den Fall gestellt, dass der übergeordneteAnspruch nicht durchdringt, womit die klagende Partei dem Gericht eine Reihenfolge der Beurteilung vorgibt. Unzulässig, weil gegen das Bestimmtheitsgebot verstossend, ist eine alternative Häufung, d.h. die klagende Partei macht mehrere Ansprüche geltend, überlasst es jedoch dem Gericht zu entschei- den, über welchen bzw. welche davon befunden wird. 3 Zulässig ist eine kumulative Häufung, wenn für die einzelnenAnsprüche das gleiche Gericht sachlich zuständig und dieselbe Verfahrensart anwendbar ist 4 und die wei- teren Prozessvoraussetzungen, insbesondere das Rechtsschutzinteresse, gegeben sind. Stellt eine Partei kumulativ mehrere Unterlassungsbegehren, so fehlt es ihr an einem Rechtsschutzinteresse an der Gutheissung eines Unterlassungs- begehrens, das enger ist als ein anderes kumulativ gestelltes Unterlas- sungsbegehren, d.h. alle Merkmale des anderen Unterlassungsbegehrens und mindestens ein zusätzliches Merkmal umfasstoder mindestens ein Merkmal des anderen Unterlassungsbegehrens weiter präzisiert. Die blosse Möglichkeit, dass das Klagepatent später einmal eingeschränkt
3 BGE 142 III 683 E. 5.3.2. 4 BGE 142 III 683 E. 5.3.2.
O2019_007 Seite 25 werden könnte, genügt nicht für ein aktuellesRechtsschutzinteresse.Hin- gegen besteht grundsätzlich ein Rechtsschutzinteresse an der Gutheis- sung eines Unterlassungsbegehrens, das etwas Anderesverbietet als ein anderes kumulativ gestelltes Unterlassungsbegehren, d.h. mindestens ein Merkmal eines anderen kumulativ gestellten Unterlassungsbegehrens nicht umfasst. 19. Die Klägerin stellt vorliegend mit der Klageschrift kumulativ sieben Unter- lassungsbegehren (Rechtsbegehren Nr. 1- 7) und in der Replik eventualiter zu den Unterlassungsbegehren Nr. 4 bis 6 jeweils drei Eventualbegehren (Rechtsbegehren Nr. 4a-c , 5a-c , 6a-c) und sechs Eventualbegehren zu Rechtsbegehren Nr. 7 (Nr. 7a- f). Rechtsbegehren Nr. 3 umfasst alle Merkmale gemäss Rechtsbegehren Nr. 2 sowie das zusätzliche Merkmal «and wherein said base is linked to a fluorophore via a cleavable linker». Damit fehlt es an einem Rechtsschutz- interesse an Rechtsbegehren Nr. 3, wenn Rechtsbegehren Nr. 2 gutge- heissen wird. Wird Rechtsbegehren Nr. 2 abgewiesen, besteht hingegen ein Interesse an der Gutheissung von Rechtsbegehren Nr. 3. Rechtsbegehren Nr. 4 umfasst nicht alle Merkmale von Rechtsbegehren Nr. 2 oder 3. Die Klägerin hat daher ein Interesse an dessen Gutheissung neben der Gutheissung von Rechtsbegehren Nr. 2 oder 3. Rechtsbegehren Nr. 5 hingegen umfasst alle Merkmale von Rechtsbegehren Nr. 4 und ein zusätzliches Merkmal («wherein the substrate for incorporation of fluoro- scently labelled nucleotide is a nucleoside triphosphate»). Falls Rechtsbe- gehren Nr. 4 gutheissen wird, fehlt es daher an einem Rechtsschutzinte- resse an Rechtsbegehren Nr. 5. Dasselbe gilt für Rechtsbegehren Nr. 6 im Verhältnis zu Nr. 5; auch Rechtsbegehren Nr. 6 umfasst alle Merkmale ge- mäss Begehren Nr. 5 sowie ein zusätzliches Merkmal. Hingegen ist Rechtsbegehren Nr. 7 auf etwas Anderesgerichtet als Rechtsbegehren Nr. 6 und auch als Rechtsbegehren Nr. 4 und 5, denn während der Reagenzienkit gemäss Rechtsbegehren Nr. 4- 6 einen «buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof» enthalten muss, genügt es ge- mäss Nr. 7, dass er einen «buffer comprising ascorbic acid or a salt thereof or a supply of ascorbic acid or a salt thereof» enthält. Rechtsbegehren Nr. 7 ist also in diesem Punkt breiter als die Rechtsbegehren Nr. 4- 6 (enthält aber anderen zusätzliche Merkmalevon Rechtsbegehren Nr. 6 ).
O2019_007 Seite 26 Nicht zu übersehen ist, dass die Kumulation von Unterlassungsansprüchen in Verbindung mit Eventualanträgen das Gericht und die Gegenpartei er- heblich belastet. Vorliegend stellt die Klägerin nicht weniger als 22 Unter- lassungsbegehren(mit der Stellungnahme zur Duplik sogar 31). Irgend- wann ist die Schwelle erreicht, bei der ausufernde Rechtsbegehren gegen das Verhalten nach Treu und Glauben im Prozess (Art. 52 ZPO) verstos- sen. Weitere Eventualbegehren gemäss Stellungnahme zur Duplik 20. Nach nunmehr gefestigter Rechtsprechung haben die Parteien im ordentli- chen Verfahren wie auch im vereinfachten Verfahren zweimal unbe- schränkt die Möglichkeit, sich zur Sache zu äussern und namentlich neue Tatsachen in den Prozess einzuführen. Danach haben sie nur noch unter den ei ngeschränkten Voraussetzungen von Art. 229 Abs. 1 ZPO das Recht, neue Tatsachen und Beweismittel vorzubringen. 5 Die Neuformulierung von Patentansprüchen im Zivilprozess ist dem Vorbringen von Noven gleich zu achten. 6 Gemäss Art. 229 Abs. 1 lit. b ZPO werden neue Tatsachen und Beweismit- tel berücksichtigt, wenn sie ohne Verzug vorgebracht wurden und bereits vor Abschluss des Schriftenwechsels oder vor der letzten Instruktionsver- handlung vorhanden waren, aber trotz zumutbarer Sorgfalt nicht vorher vorgebracht werden konnten (unechte Noven). Bringt die Beklagte in der Duplik neue Tatsachenbehauptungen und/oder Beweismittel ein, so ist der Sorgfaltsnachweis gemäss Art. 229 Abs. 1 lit. b ZPO erfüllt, wenn «die Dupliknoven für diese Noveneingabe kausalsind (...). Erforderlich ist einerseits, dass (erst) die Dupliknoven das Vorbringen der unechten Noven veranlasst haben, andererseits, dass die unechten Noven in technischer bzw. thematischer Hinsicht als Reaktion auf die Dup- liknoven aufzufassen sind». 7 21. Die Klägerin reicht mit ihrer Stellungnahme zur Duplik vom 27. August 2020 weiter eingeschränkte Ansprüche des Klagepatents EP 412 ein (Hilfsan-
5 BGE 146 III 55 E. 2.3.1 – « Durchflussmessfühler». 6 BGE 146 III 416E. 4.1 m.w.H – «Gelenkpfanne». 7 BGE 146 III 55 E. 2.5.2 – « Durchflussmessfühler».
O2019_007 Seite 27 sprüche 7-9). Auf diese inter partes geänderten Ansprüche stützen sich er- sichtlich die Unterlassungsbegehren Nr. 4d- f, 5d-f und 6d- f, welche die Klä- gerin ebenfalls mit der Stellungnahme zur Duplik einreicht. Der Aktenschluss trat für die Klägerin mit der Replik ein. Die mit der Stel- lungnahme zur Duplik eingereichten geänderten Ansprüche könnten nur berücksichtigt werden, wenn die Voraussetzungen von Art. 229 Abs. 1 ZPO erfüllt wären; insbesondere, wenn die Änderungen durch neue tatsächliche Behauptungen in der Duplik verursacht wurden. Die Klägerin äussert sich mit keinem Wort dazu, weshalb die neuen Ansprüche gemäss Stellung- nahme zur Dupliknovenrechtlich zulässig sein sollten. Es ist auch nicht ersichtlich, welche neuen tatsächlichenBehauptungen in der Duplik die Änderungen der geltend gemachten Ansprüche rechtfertigen. Die mit der Stellungnahme zur Duplik geänderten Ansprüche können daher nicht berücksichtigt werden. Sollten sich die rechtzeitig in den Prozess ein- geführten Ansprüche alle als ungültig erweisen, erübrigt sich deshalb auch eine Prüfung der Rechtsbegehren Nr. 4d-f, 5d-f und 6d-f, da sich diese nicht auf einen rechtzeitig eingebrachten Patentanspruch stützen können. Neue tatsächliche Behauptungen und Beweismittel gemäss Stellung- nahme zur Duplik 22. Die Klägerin reicht mit der Stellungnahme zur Duplik zahlreiche neue Be- weismittel ein. Teilweise handelt es sich dabei um echte Noven, die zuläs- sigerweise eingebracht werden können (z.B. Verfügung vom 13. Juni 2020). Andere Beweismittel, die keine echten Noven sind, d.h. bereits im Zeitpunkt der Erstattung der Replik existierten, sind nur beachtlich, wenn ihre Einreichung durch neue tatsächliche Behauptungen in der Duplik ver- ursacht wurde (vorne, E. 20). Die Beklagte beantragt, die Stellungnahme zur Duplik vom 27. August 2020 sei vollumfänglichnicht zu beachten. 23. Zahlreiche der mit der Stellungnahme zur Duplik eingereichten Beweismit- tel sind für die Urteilsbegründung nicht wesentlich. Ob sie zu beachten wä- ren, kann daher offenbleiben. Wesentlich ist Beilage 51 zur Stellungnahme zur Duplik, ein Wikipedia-Ar- tikel zu Fluorescein. Dieser wurde eingereicht als Antwort auf die neue Be- hauptung in der Duplik, Song et al., Photobleaching Kinetics of Fluorescein in Quantitative Fluorescence Microscopy, Biophysical Journal 1995, 2588-
O2019_007 Seite 28 2600 belege, dass Photobleichung nach wenigen Mikrosekunden eintreten könne (dazu hinten, E.65). Da kausal verursacht und thematisch bezogen auf eine neue tatsächliche Behauptung in der Duplik, ist diese Beilage 51 zu berücksichtigen. Rechtsschutzinteresse 24. Das Patent verschafft seinem Inhaber das Recht, anderen zu verbieten, die Erfindung gewerbsmässig zu benützen. Als Benützung gelten insbe- sondere das Herstellen, das Lagern, das Anbieten, das Inverkehrbringen, die Ein-, Aus- und Durchfuhr sowie der Besitz zu diesen Zwecken (Art. 8 Abs. 1 und 2 PatG). Wer eine Erfindung widerrechtlich benützt, kann zivil- und strafrechtlich zur Verantwortung gezogen werden (Art.66 lit. a PatG). Wer durch eine der in Art. 66 genannten Handlungen bedroht oder in seinen Rechten verletzt ist, kann auf Unterlassung oder auf Beseitigung des rechtswidrigen Zustandes klagen(Art. 72 PatG). Der Patentinhaber ist in seinen Rechten bedroht, wenn das Verhalten des Beklagten die künftige Patentverletzung ernsthaft befürchten lässt. 8 Lehre und Rechtsprechung unterscheiden zwischen Erstbegehungs- und Wie- derholungsgefahr. Analoge Eingriffe in der Vergangenheit sind ein Indiz für einen bevorstehenden Eingriff (Wiederholungsgefahr). Wenn noch keine Verletzung stattgefunden hat, ist zu prüfen, ob konkrete Anhaltspunkte dafür bestehen, dass eine Patentverletzung bevorsteht. Sol- che Anhaltspunkte können Ankündigungen des angeblichen Verletzers sein, dessen Anfragen an Lieferanten und Abnehmer oder Vorbereitungs- handlungen wie Aufträge an Werbeagenturen oder Insertionsaufträge. 9 Be- reits erfolgte Verletzungen im Ausland können ein Hinweis auf künftige Ver- letzungen in der Schweiz sein,wenn das entsprechende Produkt üblicher- weise in allen Ländern in der gleichen Ausstattung angeboten wird und die ausländische Verletzerin, bzw. eine ihrer Konzerngesellschaften, auch in der Schweiz tätig ist. 10
8 BGE 124 III 72 E. 2a – «Contra-Schmerz». 9 DAVIDet al., in: von Büren/David (Hrsg.), Der Rechtsschutz im Immaterialgüterrecht (SIWR I/2), 3. Aufl. 2011, RZ 272. 10 SHK PatG-SCHWEIZER, Art. 72 N11.
O2019_007 Seite 29 Nach Rechtsprechung und herrschender Lehre führt die fehlende Bedro- hung in den Rechten zum Nichteintreten, da es an einem Rechtsschutzin- teresse fehlt (vgl. Art. 59 Abs. 2 lit. a ZPO). 11 25. Die Klägerin behauptet, es hätten bereits Verletzungshandlungen in der Schweiz stattgefunden. Insbesondere werde ein Sequenziergerät der Be- klagten am Health 2030 Genome Center auf dem Campus Biotech in Genf betrieben, das nur mit Reagenzien (Kits) der Beklagten funktioniere. Auch biete die Beklagte auf ihrer Website, die sich auch an Kunden aus der Schweiz richte, patentverletzende Dienstleistungen an. Die Beklagte be- streitet, dass sie auf dem Gebiet der Schweiz patentverletzende Handlun- gen begeht. Sie erbringenur «after-sales services» wie Reparaturen und Schulungen, die nicht patentverletzend seien. Die Sequenziergeräte und Reagenzien würden von anderen Konzerngesellschaften geliefert. Die Klä- gerin habe schlicht die falsche Gesellschaft eingeklagt. Es ist in diesem Stadium des Verfahrens unstrittig, dass das in Genf betrie- bene Sequenziergerät «MGISEQ-2000» (heutige Bezeichnung: «DNBSEQ-G400») nicht von der Beklagten, sondern einer anderenKon- zerngesellschaft, entwederBGI Complete Genomics Hong Kong Co. Ltd., Hongkong, oder MGI Tech Co., Ltd., Shenzen, China, geliefert wurde. An- dererseits lässt sich das Sequenziergerät nur mit den dazugehörigen, aus dem Konzern der Beklagten stammenden, Reagenzien betreiben. Die ge- genteilige Behauptung der Beklagten ist durch das Benutzerhandbuch, in dem gezeigt wird, dass der Barcode der Reagenzienkits gescannt werden muss, bevor dies e in die Maschine eingesetzt werden, widerlegt. Nicht aus dem Konzern der Beklagten stammende Kits können nicht erfolgreich ge- scannt werden; sie können nicht oder nur unter Umgehung der Benut- zungsvorschrifteneingesetzt werden. Die Klägerin behauptet nicht, dass sie die Reagenzien, die sie analysiert hat, in der Schweiz erworben hat. M.a.W. ist es ihr offenbar nicht gelungen, einen Testkauf in der Schweiz zu tätigen.Die Beklagte ihrerseits behauptet, dass die in die Schweiz gelieferten Reagenzien (Kits) durch die MGI Inter- national Sales Co., Hong Kong, geliefert würden, was die Klägerin nicht ausdrücklich bestreitet.Sie bemerkt dazu nur, dass die Ausführungen der Beklagten ausweichend seien.
11 BGE 140 III 297, nicht publ. E. 2.3.2 – « Keytrader».
O2019_007 Seite 30 Für ihre weitere Argumentation stützt sich die Klägerin auf Broschüren für u.a. das Sequenziergerät DNBSEQ-G400, die sie aus Zürich «von der MGI Website» heruntergeladen habe, ohne allerdings die URL anzugeben, von der die Broschüren stammen (mutmasslich en.mgitech.cn). Es ist aller- dings nach Überzeugung des Gerichts erstellt, dass diese Broschüren nicht länderspezifisch sind, sondern (in der gleichen Sprache, hier Eng- lisch) weltweit identisch zum Herunterladen angeboten werden. Nicht be- stritten ist, dass die Broschüren aus dem Konzern der Beklagten stammen und mit Wissen einer Konzerngesellschaft der Beklagten im Internet ver- fügbar gemacht wurden. In der Broschüre zum Sequenziergerät DNBSEQ-G400, die insgesamt sechs Seiten umfasst, findet sich die nachstehend eingeblendete Weltkarte mit Beschriftungen, die sich ähnlicher Weise auch auf der unter en.mgitech.ch zugänglichen Website findet. Abbildung 1: Weltkarte aus der Broschüre für den DNBSEQ-G400 Sequenzierer Die Beschriftungen zeigen die weltweiten Konzerngesellschaften bzw. Nie- derlassungen des beklagtischen Konzerns. In Riga, Lettland, befindet sich die Beklagte. Als ihre Aufgaben werden angegeben «Qualification Center», «After-sales Service Center», «Training Center» und «Logistics Center». Auch die Niederlassung/Tochtergesellschaft in Hong Kong ist gemäss der Karte ein «Logistics Center» und «After-sales Service Center», und die MGI International Sales Co., Hong Kong, liefert nach Angaben der Beklag- ten die angegriffenen Reagenzien in die Schweiz. Die «After-sales Services» werden direkt unter der Weltkarte näher erläu- tert (siehe nachstehende Abbildung).
O2019_007 Seite 31 Abbildung 2: Umschreibung der After-sales Services Gemäss dem ersten Punkt der Aufzählung bietet die Beklagte gratis Instal- lation und Validierung [der gekauften Sequenzierer], inklusive aller dazu benötigter Reagenzien, an. Die für die Validierung benötigten Reagenzien sind die gleichen wie die für den produktiven Betrieb benötigten. Die Beklagte bestreitet, dass die Verwendung der Reagenzien bei der Va- lidierung – selbst wenn deren gewerbliche Nutzung patentverletzend wäre – patentverletzend sei. Die Reagenzien würden die Obhut der Beklagten nicht verlassen, der von der Beklagten mit der Validierung beauftragte Techniker würde diese selbst verwenden. Die Verwendung der Reagenzien zur Validierung der Sequenziergeräte fällt unter die gemäss Art. 8 PatG dem Patentinhaber vorbehaltenen Hand- lungen. Es handelt sich um eine gewerbsmässige Benutzung. Keine der Ausnahmen wie Forschungsprivileg, Unterricht oder Privatgebrauch (vgl. Art. 9 Abs. 1 PatG) greift. Dass der Techniker die Reagenzien nicht dem Kunden überlässt, ändert daran nichts. Ebenfalls müssen die Reagenzien, die unstrittig nicht in der Schweiz hergestellt werden, in die Schweiz einge- führt werden, wenn ein Sequenziergerät in der Schweiz validiert werden soll. Bereits die Einfuhr – die wie erwähnt nicht zu rein privaten Zwecken erfolgt – ist eine dem Patentinhaber vorbehaltene Handlung (Art. 8 Abs. 2 PatG). Das Angebot, die zur Validierung benötigten Reagenzien zu liefern oder eine Validierung unter Verwendung der Reagenzien vorzunehmen, ist ebenfalls dem Patentinhaber vorbehalten. Die Frage ist, ob sich dieses An- gebot an Kunden aus der Schweiz richtet. Das Angebot findet sich in einer englischsprachigen Broschüre, die von ei- ner Website herunterladen werden kann, die auch aus der Schweiz zu- gänglich ist. Mutmasslich handelt es sich um eine Website, die unter einem Domainnamen zugänglich ist, der unter der länderspezifischen Top Level Domain für China («.cn») registriert ist. Die bereitgestellten Informationen
O2019_007 Seite 32 sind aber weder sprachlich noch inhaltlich auf China beschränkt, sondern richten sich ersichtlich an weltweite Kundschaft. Die Website ist nicht spezifisch auf die Schweiz ausgerichtet. 12 Weder ist die Website in einer Landessprache verfasst, noch sind Preise in Schwei- zer Franken angegeben oder ein Kontakt (Telefon, Adresse) in der Schweiz.Bei der Benutzung von Marken im Internet betont das Bundesge- richt, dass die blosse Abrufbarkeit einer Internetseite aus der Schweiz noch nicht bedeute, dass die auf dieser Seite dargestellten Zeichen in der Schweiz gebraucht werden. 13 Übertragen auf ein patentverletzendes An- gebot auf einer Internetseite bedeutet dies, dass die blosse Tatsache, dass die entsprechende Seite auch aus der Schweiz abgerufen werden kann, noch nicht ohne weiteres eine Patentverletzung in der Schweiz begründet. Andererseits betont das Bundesgericht auch, dass die Möglichkeit, Endge- räte basierend auf der geographischen Zuordnung der von ihnen verwen- deten Internet-Protokoll Adressen vom Zugriff auf eine Website auszu- schliessen inzwischen derart gebräuchlich und ohne technische Schwie- rigkeiten umsetzbar ist, dass das so genannte «Geoblocking» bei der Ab- wägung des Interesses der Internetnutzer an einem umfassenden Zugang zu den angebotenen Informationen und dem Interesse der Inhaber territo- rial beschränkter Schutzrechte an deren Durchsetzung zu berücksichtigen ist. 14 Bei der Interessenabwägung ebenfalls zu berücksichtigen ist, dass es für Dritte oft kaum möglich ist, mit hinreichender Sicherheit zu erkennen, welche Konzerngesellschaft eines global tätigen Konzerns in welchem Land welche Aufgaben übernimmt. Es gilt der Gefahr entgegenzutreten, dass international tätige Konzerne durch die Verwendung komplexer Struk- turen die Durchsetzung berechtigter Interessen ins Leere laufenlassen; ähnlich einem Hütchenspieler, der die Kugel immer gerade dort erscheinen lässt, wo es seinen Interessen am besten dient. Kaum ins Gewicht fällt die Tatsache, dass die Website und die Broschüren zu den Sequenziergeräten in englischer Sprache verfasst sind. In der Hochtechnologie, wozu die vorliegende Technik der Genomsequenzierung
12 Vgl. zu den Kriterien den Art. 3 der für den Gebrauch von Marken im Internet verabschiedeten Joint Recommendation Concerning Provisions on the Protection of Marks, and Other Industrial Property Rights in Signs, on the Internet der Verbandsstaaten der Pariser Verbandsübereinkunft und der World Intellectual Property Organisation von 2001. 13 BGE 146 III 225 E.3.3.1 – « Merck». 14 BGE 146 III 225 E. 3.3.3 – « Merck».
O2019_007 Seite 33 gehört, hat sich die Verwendung von Englisch als lingua francadurchge- setzt. Die angesprochenen Verkehrskreise kommunizieren auf Englisch. Aus der Verwendung der englischen Sprache lässt sich daher weder etwas für noch gegen die Ausrichtung auf den Schweizer Markt ableiten. Auf der Website und in den Produktbroschüren fehlt jeder Hinweis, dass die fraglichen Dienstleistungen, namentlich auch die Validierung inklusive dazu benötigter Reagenzien, nicht in der Schweiz angeboten würden. Ebenfalls sind Besucher aus der Schweiz nicht durch technische Massnah- men wie Geoblocking am Besuch der Website gehindert. Die Beklagte wird in den Produktbroschüren als europäische Vertreterin gelistet, ohne dass genauer gesagt würde, welche Länder zu Europa gehören. Damit ist die Schweiz, die zwar kein Mitglied der Europäischen Union ist, aber geogra- phisch in Europa liegt, mitgemeint. Die Beklagte in Riga, die angeblich keine Produkte in die Schweiz liefert, wird auf der Website und den Produktbroschüren genauso als «Logistics Center» bezeichnet wie die Tochtergesellschaft in Hong Kong, die nach klägerischer Auskunft tatsächlich in die Schweiz liefert. Dass die Klägerin unter den Umständen den Eindruck erhielt, dass die Beklagte – deren Sitz viel näher an der Schweiz liegt als Hong Kong – die innerhalb des beklag- tischen Konzerns für die Belieferung der Schweiz zuständige Gesellschaft sei, ist daher verständlich.Diesen Rechtsschein, den sie bzw. ihre Kon- zerngesellschaften verursacht hat, muss die Beklagte gegen sich gelten lassen. Ebenfalls muss sich die Beklagte anrechnen lassen, dass in den Produkt- broschüren Validierungsdienstleistungen unter Verwendung der angegrif- fenen Reagenzien angeboten werden, ohne dass es einen Hinweis gäbe, dass diese Dienstleistungen nicht auch in der Schweiz erbracht würden und ohne dass versucht wird, Besucher aus der Schweiz am Besuch der Website zu hindern. Dadurch entsteht bei Dritten der Eindruck, dass die Beklagte – als «europäische Vertreterin» des beklagtischen Konzerns be- zeichnet – diese Dienstleistungen auch in der Schweiz anbietet. Durch das Angebot der Validierung inklusive der dazu benötigten Reagen- zien verletzt die Beklagte daher die Ausschliesslichkeitsrechte der Patent- inhaberin in der Schweiz, soweit die Reagenzien ein rechtsbeständiges Patent verletzen. Durch die Bezeichnung der Beklagten als «europäische Vertreterin» und «Logistics Center» entsteht zudem der Eindruck, dass die
O2019_007 Seite 34 Beklagte – wie ihre ebenfalls als «Logistics Center» bezeichnete Schwes- tergesellschaft in Hong Kong – zukünftig auch Reagenzien in die Schweiz liefern wird. Damit bestehen konkrete Hinweise auf eine bevorstehende Verletzung in der Schweiz. Die Klägerin hat daher ein Rechtsschutzinteresse daran, dass der Beklag- ten das Angebot,der Vertrieb etc. der angeblich patentverletzenden Rea- genzien in der Schweiz verboten wird, soweit die angebotenen Produkte tatsächlich in den Schutzbereich der geltend gemachten Patente fallen. 26. Hingegen fehlt es an einem Rechtsschutzinteresse an der Gutheissung des Auskunfts- und Rechnungslegungsbegehrens Nr. 8. Die Klägerin konnte nicht nachweisen, dass die Beklagte bereits Reagenzien-Kits in der Schweiz verkauft hat. Die drohende Rechtsverletzung ergibt sich wie vor- stehend dargelegt aus dem Angebot, neu installierte Sequenziergeräte un- ter Verwendung von Reagenzien-Kits zu validieren. Der Verkauf der Sequenziergeräte an sich ist nicht klagepatentverletzend. Es wird auch nicht behauptet, dass die Sequenziergeräte nur verkauft wür- den, weil klagepatentgemässe Kits angeboten werden, m.a.W. es wird nicht behauptet, dass es nicht möglich wäre, die Sequenziergeräte mit Kits mit anderer Chemie zu betreiben, die nicht in den Schutzbereich der gel- tend gemachten Ansprüche fällt. Die Validierung der Sequenziergeräte ist eine dem Verkauf nachgelagerte Dienstleistung, die «gratis» angeboten wird, d.h. im Verkaufspreis enthal- ten ist. Es lässt sich nicht behaupten, dass die Beklagte an den für die Validierung verwendeten Kits Geld verdient. Entsprechend fehlt es an ei- nem Rechtsschutzinteresse des für die Vorbereitung der finanziellen Wie- dergutmachungsansprüche gestellten Auskunfts- und Rechnungslegungs- begehrens. Klagepatente 27. Die Klage stützt sich auf die schweizerischen Teile von zwei europäischen Patenten, nämlich auf EP 1 530 578 B1 (im Folgenden EP 578) und auf EP 1 828 412 B2 (im Folgenden EP 412). Das Klagepatent EP 578 wurde am 22. August 2003 unter Beanspruchung dreier britischer und US-amerikanischer Prioritäten angemeldet und am 13.
O2019_007 Seite 35 März 2013 erteilt. Es ist für die Schweiz in Kraft und war Gegenstand eines Einspruchsverfahrens. Die Einspruchsabteilung hat den Einspruch mit Ent- scheidung vom 9. Dezember 2015 zurückgewiesen. Dagegenwurde Be- schwerde eingelegt, die jedoch kurz vor der mündlichen Verhandlung zu- rückgenommen und das Beschwerdeverfahren entsprechend abgeschrie- ben wurde. Deshalb sind die Ansprüche für die Schweiz in Kraft, wie sie als Patentschrift B1 veröffentlicht wurden. Das Klagepatent EP 412 wurde am 13. Dezember 2005 unter Beanspru- chung zweier britischer Prioritäten angemeldet und am 28. November 2012 erteilt. Es ist ebenfalls für die Schweiz in Kraft und war Gegenstand eines Einspruchsverfahrens. In erster Instanz wurde das Patent mit Entschei- dung vom 9. Januar 2019 in geänderter Form aufrechterhalten. Dagegen wurde Beschwerde eingelegt, aber auch in diesem Fall wurde kurz vor der mündlichen Verhandlung die Beschwerde zurückgenommen, das Be- schwerdeverfahren abgeschriebenund die Entscheidung der Einspruchs- abteilung über die Aufrechterhaltung in geänderter Form rechtskräftig. Des- halb sind die Ansprüche für die Schweiz in Kraft, wie sie als Patentschrift B2 veröffentlicht wurden. Technischer Hintergrund 28. Die anschliessendeZusammenfassungfolgt weitgehend der Darstellung durch die Klägerin in der Klageschrift, RZ 10- 33. Die Beklagte bestreitet diese Ausführungen nicht, fügt ihr aber noch eigene Ausführungen hinzu. Diese finden sich auszugsweise in den letzten Absätzen dieses Abschnitts. Polynukleotide wie die DNA (Desoxyribonukleinsäure) und die RNA (Ribo- nukleinsäure) sind langkettige Moleküle, die aus kleineren Einheiten, den Nukleotiden, bestehen. Die Sequenz der Nukleotide innerhalb eines Po- lynukleotidstrangs kodiert die genetische Information. Jedes Nukleotid besteht aus drei verschiedenen chemischen Untereinhei- ten: einem Zuckermolekül mit fünf Kohlenstoffatomen (Pentose), einer stickstoffhaltigen Base und einer Phosphatgruppe. Die fünf Kohlenstoff- atome des Zuckers sind von 1' bis 5' nummeriert. Hat der Zucker eine Hyd- roxylgruppe (OH) an der 2'-Position, wird er Ribosezucker genannt; hat er nur ein Wasserstoffatom (H) an der 2'-Position, wird er Desoxyribosezucker genannt. Während die DNA als Zuckermoleküle Desoxyribose enthält, ent- hält die RNA Ribose.
O2019_007 Seite 36 Abbildung 3: Chemische Struktur von Nukleotiden (aus der Klageschrift, RZ 11) Zusammen bilden der Zucker und die Base ein Nukleosid. Durch zusätzli- che Anlagerung von einer, zwei oder drei Phosphatgruppen an die 5'-Posi- tion des Zuckers wird ein Nukleotid gebildet, d.h. Nukleosidmonophosphat, Nukleosiddiphosphat oder Nukleosidtriphosphat sind Nukleotide. Die Bausteine für die Synthese von DNA oder RNA sind Desoxyribonukle- osidtriphosphate (abgekürzt als dNTPs) und Ribonukleosidtriphosphate (abgekürzt als NTPs). Die stickstoffhaltige Base ist an die 1'-Position der Ribose- oder Desoxyri- bose-Zuckerkomponente gebunden. Die vier verschiedenen stickstoffhalti- gen Basen sind Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T). Je nach ihrer spezifischen Stickstoffbase – Adenin, Cytosin, Guanin oder Thymin – werden die folgenden Desoxynukleosidtriphosphate (dNTPs) un- terschieden: dATP, dCTP, dGTP und dTTP. In der DNA sind die Nukleotide durch jeweils eine Phosphatgruppe am 5'- Kohlenstoffatom der Desoxyribose eines Nukleotids mit dem 3'-Kohlen- stoffatom der Desoxyribose des nächsten Nukleotids verbunden. Die Des- oxyribose bildet zusammen mit den angehängten Phosphatgruppen das Zucker-Phosphat-Grundgerüst der DNA, während die Abfolge der aufei- nanderfolgenden unterschiedlichen Basen – eine pro Nukleotid – die ge- netische Information kodiert.
O2019_007 Seite 37 Die DNA besteht aus zwei spiralförmigen Polynukleotidsträngen in Form einer Doppelhelix. Jeder der beiden Polynukleotidstränge besteht aus ei- ner Sequenz von Nukleotiden (in der nachstehenden Abbildung 4 durch die farbigen Querbalken dargestellt). Abbildung 4: Schematische Darstellung der Doppelhelixstruktur der DNA (aus Klageschrift, RZ 17) Die beiden komplementären Stränge setzen sich durch Basenpaarung zu- sammen, wobei Wasserstoffbrücken zwischen den Basen gebildet werden. Cytosin (C) paart sich mit Guanin (G) und Adenin (A) mit Thymin (T). 29. Die komplementäre Basenpaarung der DNA ermöglicht es, ein doppel- strängiges DNA-Molekül aus einer einzelsträngigen Vorlage zu rekon- struieren. In der Natur wird dieses Prinzip zur Replikation von DNA ge- nutzt. Zunächst werden die beiden DNA-Stränge getrennt. Anschlies- send synthetisiert das Enzym DNA-Polymerase zwei neue, komple- mentäre DNA-Stränge, die zusammen mit den Einzelsträngen (« Temp- lates ») zwei neue, doppelsträngige DNA-Moleküle bilden. Die DNA-Polymerase synthetisiert neue DNA-Stränge in der Richtung von 5' nach 3', indem sie freie Nukleotide in Form von dNTPs an das 3'-Ende des neuen DNA-Strangsanhängt, wie in der nachfolgenden Abbildung dar- gestellt.
O2019_007 Seite 38 Abbildung 5: Schematische Darstellung der Synthese neuer DNA-Doppelstränge (aus der Klageschrift, RZ 20) Der Startpunkt der DNA-Replikation wird durch die Hybridisierung eines kleinen Oligonukleotids (manchmal als «Primer» bezeichnet; typischer- weise 10-30 Basen) mit dem Template-DNA-Einzelstrangbestimmt, wodurch die Synthese des komplementären Strangs durch die DNA-Poly- merase in Gang gesetzt wird. Ein Synthesezyklus führt dazu, dass ein wei- teres Nukleotid in den wachsenden DNA-Strang eingebaut wird. Das Nuk- leotid, das in den wachsenden DNA-Strang eingebaut wird, hat eine Base, die komplementär zur Base des Nukleotids auf dem Template-DNA-Strang ist – wie vorne erwähnt, A paart sich mit T, C paart sich mit G. 30. Die Prinzipien der DNA-Replikation können auch für die Sequenzierung von DNA genutzt werden, d. h. für die Bestimmung der spezifischen Nukleotidsequenz in einem bestimmten DNA-Fragment. Aus dem zu analysierenden DNA-Fragment wird ein Einzelstrang extra- hiert, und die Stelle, an der die Sequenzierung beginnen soll, wird mit ei- nem speziell ausgewählten Primer vorgegeben. Mit Hilfe der DNA-Poly- merase wird dann, ausgehend vom an den Template-D NA-Einzelstrang hybridisierten Primer, ein komplementärer Strang aufgebaut, indem nach- einander komplementäre Nukleotide angefügt werden. Mit Hilfe geeigneter Methoden kann bestimmt werden, welche Nukleotide an den komplemen- tären Strang angefügt werden. Die modifizierten Nukleotide können bei- spielsweise spezifische fluoreszierende Markierungen enthalten, die den
O2019_007 Seite 39 verschiedenen Basen entsprechen. Da jede Base nur an eine bestimmte andere Base bindet, kann aus der Sequenz der Nukleotide im komplemen- tären Strangauf die Nukleotidsequenz des analysierten DNA-Fragments geschlossen werden. Die DNA-Sequenzierung kann daher durch Synthese des zum zu analysie- renden DNA-Einzelstrang komplementären Strangs erfolgen. Dieses Ver- fahrenwird als Sequenzierung durch Synthese (SBSfür «Sequencing by Synthesis») bezeichnet. 31. Das von der Klägerin, bzw. ihren Gruppengesellschaften,verwendete SBS- Verfahrennutzt die DNA-Replikation durch DNA-Polymerase, um einzelsträngige Template-Stränge zu sequenzieren, die an einer festen Oberfläche, z. B. auf einem Array, befestigt sind. Im Gegensatz zur her- kömmlichen DNA- Replikation wird beim SBS-Verfahrenschrittweise nur ein Nukleotid an den wachsenden DNA-Strang angehängt und dann pausiert. Die Replikationsreaktion wird also nach jeder Zugabe eines Nukleotids angehalten, und die Identität des neu hinzugefügten Nukleotids wird vor der Anbindungeines weiteren Nukleotids zu dem wachsenden DNA-Strang bestimmt. Der Prozess wird durch die Ver- wendung modifizierter Nukleotide unterbrochen, die eine blockierende Gruppe enthalten, die den weiteren Einbau von Nukleotiden durch die DNA-Polymerase verhindert. Die Blockierungsgruppe ist abtrennbar angebracht und kann daher nach der jeweiligen Identitätsbestimmung entfernt werden, so dass ein weiterer Zyklus der DNA-Replikation (und Sequenzierung) stattfinden kann. Die modifizierten Nukleotide, die in dem SBS- Verfahren der Klägerin verwendet werden, enthalten eine abtrennbargebundene 3'-Blockie- rungsgruppe und eine abspaltbare fluoreszierende Markierung. Die Fluoreszenzsignale kennzeichnen das jeweilige modifizierte Nukleotid und können daher zur Identifizierung des eingebauten Nukleotids ver- wendet werden, während die 3'-Blockierungsgruppe sicherstellt, dass jeweils pro Schritt nur ein einziges Nukleotid vonder DNA-Polymerase an den wachsenden DNA-Strang angefügt wird. Jedes der vier verschiedenen Nukleotide wird mit einer spezifischen Fluoreszenzmarkierung versehen. Die Identität des eingebauten Nuk- leotids wird dann anhand der Farbe des von der Fluoreszenzmarkie- rung erzeugten Fluoreszenzsignals festgestellt.
O2019_007 Seite 40 Nach der Bestimmung der Identität des eingebauten Nukleotids werden die fluoreszierende Markierung und die 3' -Blockierungsgruppe abge- spalten, und der Prozess wird durch die Hinzufügung eines weiteren Nukleotids zu dem wachsenden DNA-Strang fortgesetzt, gefolgt vom Nachweis dieses weiteren Nukleotids. Der Replikations- und Detekti- onszyklus wird wiederholt, um eine Nukleotidsequenz des DNA-Frag- ments zu bestimmen. Das SBS-Verfahren, das in der nachstehenden Abbildung schematisch dargestellt ist, umfasst somit drei Phasen, die für jedes Nukleotid in den Template-DNA-Einzelsträngenwiederholt werden: (i) Nukleotid-Inkorpo- ration, (ii) Detektion und (iii) Abspaltung Während des Nukleotid-Inkorporationsphasebaut die DNA-Poly- merase ein einzelnes modifiziertes Nukleotid (d. h. modifiziertes dATP, dCTP, dGTP und dTTP) in jeden der wachsenden DNA-Stränge auf dem festen Träger ein. Um die DNA-Synthese nach jedem Replikati- onszyklus zu unterbrechen, verwendet das SBS-Verfahren der Klägerin modifizierte Nukleotide, die mit einer entfernbaren Blockierungsgruppe an der 3'-(O H)-Position und einer fluoreszierenden Markierung verse- hen sind. Die Blockierungsgruppe verhindert, dass mehr als ein Nukle- otid in den wachsenden DNA-Strang eingebaut wird, wodurch die Iden- tität jedes neu im jeweiligen Schritt einzeln eingebauten Nukleotids fest- gestellt werden kann. Bei jedem Sequenzierungszyklus werden in der Inkorporationsphasefrische fluoreszenzmarkierte und blockierte Nuk- leotide hinzugefügt und in den wachsenden DNA-S trang eingebaut (von der Beklagten nicht bestritten). Nach dem Einbau eines einzelnen komplementären Nukleotids in den wachsenden DNA-Strangwird die Identität des Nukleotids durch Bildge- bung der festen Oberfläche, an die die Vorlage und die wachsenden DNA- Stränge gebunden sind, bestimmt(Detektionsphase). Die Identität des eingebauten Nukleotids wird nachgewiesen, indem der Fluoreszenzmarker durch kurzwelliges Licht angeregt und die Wellenlänge des abgestrahlten Lichts bestimmt wird (s. nachs tehend E.32 zur Fluoreszenz). Nach der Bildgebung werden sowohl die Fluoreszenzmarkierung als auch die 3'-Blockierungsgruppe vom wachsenden DNA-Strang durch Zugabe von geeigneten Chemikalien abgespalten. Durch die Abspaltungder Flu- oreszenzmarkierung wird das ehemalige Fluoreszenzsignal aus dem wachsenden DNA-Strang entfernt, während durch die Abspaltung der 3'-
O2019_007 Seite 41 Blockierungsgruppe eine freie 3'-OH- Gruppe bereitgestelltwird, die es er- möglicht, ein weiteres Nukleotid durch die DNA-Poly merase an den wach- senden Strang anzufügen. Das Verfahren kann daher durch Anhängen ei- nes weiteren, wiederum fluoreszenzmarkierten und blockierten Nukleo- tids an den wachsenden DNA-Strang fortgesetzt werden. Der Replikations- nachweiszyklus wird so oft wie erforderlich wiederholt, um die Sequenz des DNA-Fragments zu bestimmen. Abbildung 6: Schematische Darstellung der drei Phasen des klägerischen SBS-Verfahrens (aus der Klageschrift, RZ 32) 32. Fluoreszenz ist die Emission von Licht durch eine Substanz, die zuvor Licht absorbiert hat. Solche Substanzen werden als Fluorophorebezeichnet. Das emittierte Licht hat bei Fluoreszenz eine grössere Wellenlänge und damit eine geringere Energie als die zuvor absorbierte Strahlung. Nach- dem ein Elektron ein hochenergetisches Photon absorbiert hat, wird das System elektronisch und schwingungsmässig angeregt. Das System ent- spannt sich schwingungsmässig, d.h. Energie wird teilweise dissipiert,und fluoresziert schliesslich spontan und spinerlaubt mit der verbleibenden Energie bei einer längeren Wellenlänge. Ein Fluorophor kann einen Fluoreszenzprozess wiederholt durchlaufen – theoretisch beliebig oft. Dies ist nützlich, weil es bedeutet, dass ein Fluoro- phormolekül ein Signal mehrfach erzeugen kann. In Wirklichkeit ist das Flu- orophor jedoch häufig aufgrund seiner strukturellen Instabilität während des angeregten Zustandsanfällig für Degradation. Besonders eine inten- sive Bestrahlungkann dazu führen, dass der Fluorophor seine Struktur so
O2019_007 Seite 42 verändert, dass er nicht mehr in der gleichen Weise oder sogar gar nicht mehr fluoreszieren kann – dieser Effekt wird als Photobleichungbezeich- net. Ob und wie schnell ein Fluorophor gebleicht wird, hängt unter anderem von der Intensität der Belichtung ab (unter Verweis auf Fuller et al., The challenges of sequencing by synthesis, Nature Biotechnology 2009, 1013- 1023, 1019). Ein wichtiger Faktor für die Degradationvon Fluorophoren in Lösung ist die Anwesenheit von gelöstem Sauerstoff. Molekularer Sauerstoff neigt dazu, andere Strukturen zu schädigen, indem er oxidativ hochreaktive Sauer- stoffspezies zur Verfügung stellt (Dittrich et al., Photo bleaching and stabi- lization of fluorophores used for single-molecule analysis with one- and two- photon excitation, Appl. Phys. B 2001, 829- 837, 831). Aus diesem Grund werden daher häufig Antioxidantieneingesetzt, um die schädli- chen Auswirkungen von reaktiven Sauerstoffspezies auf Fluorophore zu verringern. Eine weitere Auswirkung reaktiver Sauerstoffspezies ist die Photobeschä- digung(«Photodamage»). Dies ist etwas Anderesals die Photobleichung. Der Begriff Photodamagewird verwendet, um die Schädigung anderer Mo- leküle als des Fluorophors durch die von der starken Lichteinstrahlung er- zeugten reaktiven Sauerstoffspezies zu bezeichnen(vgl. EP 412 Abs. [0005]). Eines der Moleküle im klägerischen SBS-Verfahren, das durch Photodamage beschädigt werden kann, ist der zu replizierende DNA-Ein- zelstrang (das Template). Rechtsbeständigkeit von Klagepatent EP 1 530 578 B1 33. Die EP 578 betrifft modifizierte Nukleotide mit einer entfernbaren Schutz- gruppe (Abs. [0001]), insbesondere zur Verwendung in einem Sequencing- by-Synthesis Verfahren, bei dem an das zu sequenzierende Polynukleotid sukzessive komplementäre Nukleotide angehängt werden (Abs. [0004]). Konkret geht es in der EP 578 darum, für derartige Verfahrengeeignete Nukleotide mit reversiblen Blockierungsgruppen, die unter DNA-kompatib- len Bedingungen entfernt werden können, bereitzustellen (Abs. [ 0013]). Der geltend gemachte unabhängige Erzeugnisanspruch 1 der EP 578 lau- tet in der Merkmalsgliederung der Klägerin, die von der Beklagten akzep- tiert wird:
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Die Kenntnisse und Fähigkeiten des massgeblichen Fachmannes sind in zwei Schritten zu bestimmen: Zuerst ist das für die zu beurteilende Erfin- dung massgebliche Fachgebiet, anschliessend sind Niveau und Umfang der Fähigkeiten und Kenntnisse des Fachmannes des entsprechenden Fachgebiets zu bestimmen. Das massgebliche Fachgebiet bestimmt sich nach dem technischen Gebiet, auf dem das von der Erfindung gelöste Problem liegt. 15 Die Fähigkeiten und Kenntnisse des Fachmannes umschreibt das Bundes- gericht mit der Formulierung, der durchschnittlich gut ausgebildete Fach- mann, auf den bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit abgestellt werde, sei «weder ein Experte des betreffenden technischen Sachgebiets noch ein Spezialist mit hervorragenden Kenntnissen. Er muss nicht den gesamten Stand der Technik überblicken, jedoch über fundierte Kenntnisse
15 BPatGer, Urteil S2019_003 vom 15. August2019, E. 21.
O2019_007 Seite 44 und Fähigkeiten, über eine gute Ausbildung sowie ausreichende Erfahrung verfügen und so für den in Frage stehenden Fachbereich gut gerüstet sein». 16 Was dem fiktiven Fachmann fehlt, ist jede Fähigkeit des assoziati- ven oder intuitiven Denkens. 17 Als allgemeines Fachwissen gelten grundsätzlich nur Lehrbücher und all- gemeine Nachschlagewerke, 18 normalerweise aber nicht wissenschaftliche Publikationen oder der Offenbarungsgehalt von Patentanmeldungen. 19 Da- ran ändert auch die Zitierung von wissenschaftlichen Publikationen oder Patentanmeldungen in späteren Patentanmeldungen nichts, denn diese Zi- tierungen sind kein verlässliches Mass dafür, ob das entsprechende Wis- sen tatsächlichzum allgemeinen Fachwissen gezählt werden kann. Erst wenn eine technische Lehre Eingang in Lehrbücher oder allgemeine Nach- schlagewerke gefunden hat, kann normalerweise davon ausgegangen werden, dass sie Teil des allgemeinen Fachwissens ist. Nach der Rechtsprechung des EPA könnenwissenschaftliche Veröffentli- chungenoder der Offenbarungsgehalt von Patentanmeldungenaus- nahmsweise dem allgemeinen Fachwissen zugerechnet werden, wenn ein technisches Gebiet so neu ist, dass es noch keinen Eingang in Lehrbücher gefunden hat 20 oder wenn eine Serie von Veröffentlichungen übereinstim- mend zeigt, dass eine Technologie allgemein bekannt war. 21 35. In der Klage definiert die Klägerin den massgeblichen Fachmann nicht, we- der für EP 578 noch für EP 412. Die Beklagte äussert sich in der Klageant- wort dahingehend, dass der F achmann im vorliegenden Fall ein Biochemi- ker (oder Chemiker mit Spezialisierung auf Biochemie) mit Hochschulab- schluss und mehrjähriger praktischer Erfahrung in der biochemischen In- dustriesei. Während seines Studiums habe er regelmässig eigene prakti- sche Erfahrungen mit den klassischen Sequenzierungsmethoden, wie z. B. der Sanger-Methode, gesammelt. Er kenneauch die neueren Methoden und habediese möglicherweise schon während seines Studiums oder in seiner weiteren beruflichen Laufbahn angewendet. Der Fachmann verfüge auch über ein solides chemisches Wissen hinsichtlich der Bereitstellung
16 BGE 120 II 71 E. 2. 17 BGE 120 II 312 E. 4b – «cigarette d‘un diamètre inférieur»; CR-PI -LBI - SCHEUCHZER, Art. 1 N 122. 18 BPatGer, Urteil O2018_008 vom 2. Februar 2021, E. 17 – « Tiotropium COPD Inhalationskapseln». 19 SHK PatG-SCHWEIZER, Art. 1 N 45. 20 T 772/89 vom 18 Oktober 1991, E. 3.3; T 1347/11 vom 29. Oktober 2013, E. 4. 21 T 151/05 vom 22. November 2007, E. 3.4.1; T 412/09 vom 9. Mai 2012, E. 2.1.3.
O2019_007 Seite 45 der entsprechenden Grundbausteine, wie Nukleotide und Nukleoside. Dies geschehe in der Regel nicht biochemisch, d.h. enzymatisch, sondern mit- tels klassischer Synthesemethoden der organischen Chemie. Bei Bedarf werde der Fachmann daher zur Klärung von Detailfragen im Zusammen- hang mit der chemischen Synthese von Nukleotiden oder Nukleosiden auf das Fachwissen eines organischen Chemikers zurückgreifen oder ein Team mit einem solchen Chemikerbilden. Die Klägerin stimmt dem insofern zu, als dass der Fachmann einen Dok- tortitel in Chemie, Molekularbiologie oder einer eng verwandten Disziplin und mindestens fünf Jahre praktische akademische oder industrielle Labo- rerfahrung in der Forschung und Entwicklung von DNA-Sequenzierungs- technologien habe und in einem Team arbeite. Hingegen wendet die Klä- gerin ein, die Ausführungen der Beklagten zu den Kenntnissen des Fach- manns über klassische Synthesemethoden der organischen Chemie seien rückblickend in Kenntnis der Erfindung von EP 578 formuliert. 36. Die Parteien sind sich demnach einig, dass es sich beim Fachmann um einen Chemiker oder Biochemiker handelt, der mehrere Jahre Erfahrung im Gebiet des Sequencing-by-Synthesis hat, und der in einem Team arbei- tet, d.h. gegebenenfalls im gleichen Team arbeitende Kollegen mit etwas anderem Hintergrund für Spezialfragen konsultieren wird. Davon ist in der Folge auszugehen. Nicht zum allgemeinen Fachwissen des so definierten Fachmanns gehört die VeröffentlichungsschriftWO91/06678 («WO678», im Einspruchsver- fahren D25, auch als «Tsien» bezeichnet) sowie die wissenschaftliche Ver- öffentlichungKraevskii et al., Substrate Inhibitors of DNA Biosynthesis, MOLBBJ 1987, 25-29 («Kraevskii et al. 1987»). Die Beklagte legt nicht überzeugend dar, dass es sich beim Gebiet der Er- findung um ein derart junges technisches Gebiet handelt, dass die Gegen- stände einschlägiger Patentanmeldungen noch nicht Eingang in Lehrbü- cher gefunden haben, und sie zeigt auch nicht auf, dass eine Serie von Veröffentlichungen übereinstimmend zeigt, dass eine Technologie allge- mein bekannt war. Konkret begründet die Beklagte ihr Argument, die Pa- tentanmeldung WO 678 gehöre zum allgemeinen Fachwissen damit, dass die WO 678 bis zum Prioritätszeitpunkt in 46 später angemeldeten Patent- familien zitiert worden sei, und bis heute sogar in 865 Patentveröffentli- chungen.
O2019_007 Seite 46 Massgeblichfür die Frage, was zum Prioritätszeitpunkt dem allgemeinen Fachwissen zuzurechnen ist, sind höchstensdie Zitate bis zum Prioritäts- zeitpunkt (und damit auch nicht die von der Beklagten ins Feld geführte Verleihung des Nobelpreises an einen der Autoren, da diese nach dem Pri- oritätszeitpunkterfolgte). Diese Zitate zeigen nur, dass die WO 678 als Stand der Technik genannt wurde, nicht aber, ob die von der Beklagten aus der WO 678 als allgemeines Fachwissen behauptete technische Lehre in den zitierenden Dokumenten als allgemein bekannte Technologie darge- stellt wird. Auch die Tatsache, dass die WO 678 mehr als 10 Jahre vor dem Prioritätszeitpunkt veröffentlichtwurde, und offenbar keinen Eingang in Lehrbücher gefunden hat 22 obwohles sich bei dem Gebiet der Biotechno- logie schon damals um ein sich rasch entwickelndes technisches Gebiet handelte, bei der man eine regelmässige Überarbeitung der einschlägigen Lehrbücher erwarten würde, zeigt, dass die von der Beklagten behauptet konkrete Offenbarung aus der WO678 zum Prioritätszeitpunkt noch nicht zum allgemeinen Fachwissen gehörte. All dies bedeutet selbstverständlich nicht, dass die Offenbarungder WO 678 nicht zum Stand der Technik gehört. Es bedeutet nur, dass die technische Lehre der WO 678 nicht dem allgemeinen Fachwissen zuzu- rechnen ist, und dass entsprechend, wenn die WO 678 als Stand der Tech- nik im Zusammenhang mit der erfinderischen Tätigkeit berücksichtigt wer- den soll, zu begründen ist, weshalb der Fachmann gerade dieses Doku- ment beigezogen bzw. als Ausgangspunkt seiner Entwicklung genommen hätte. Warum die wissenschaftliche VeröffentlichungKraevskii et al. 1987 aus- nahmsweise als zum allgemeinenFachwissen gehörend zu berücksichti- gen sein soll, begründet die Beklagte auf den entsprechenden Einwand der Klägerin nur damit, dass dieses Dokument in der WO 678 zitiert werde. Letztere gehört aber nicht zum allgemeinen Fachwissen, weswegen dieses Argument ins Leere läuft. Erfinderische Tätigkeit 37. Die Beklagte erhebt die Einrede der fehlenden Rechtsbeständigkeit des Klagepatents EP 578 und macht dabei ausschliesslich geltend, der Gegen- stand der EP 578 beruhe nicht auf erfinderischer Tätigkeit.
22 Die Beklagte hat keine entsprechenden Fundstellen in Lehrbüchern vorgelegt.
O2019_007 Seite 47 38. Was sich in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt, ist keine patentierbare Erfindung (Art. 1 Abs. 2 PatG). Um «eine unzulässige ex-post-Betrachtung auszuschliessen», verlangt das Bundesgericht eine nachvollziehbare Methode der Beurteilung. 23 Dazu bedarf es mindestens der Feststellung der Erfindung, des Standes der Technik sowie des massgeblichen Fachmannes und seines Wissens und Könnens. 24 Das Bundespatentgericht wendet bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit in der Regel den vom Europäischen Patentamt (EPA) entwickel- ten Aufgabe-Lösungs-Ansatz an. 25 Der Aufgabe-Lösungs-Ansatz gliedert sich in drei Phasen: i) Ermittlung des «nächstliegenden Stands der Tech- nik», ii) Bestimmung der zu lösenden «objektiven technischen Aufgabe» und iii) Prüfung der Frage, ob die beanspruchte Erfindung angesichts des als Ausgangspunkt verwendeten Stands der Technik («nächstliegender Stand der Technik») und der objektiven technischen Aufgabe für die Fach- person naheliegend gewesen wäre. 26 Trotz des Superlativs «nächstliegend» kann es, auch nach der Rechtspre- chung der Beschwerdekammern des EPA, 27 mehrere «nächstliegende» Entgegenhaltungen geben, die «gleich weit entfernt» sind von der Erfin- dung. 28 Dann muss für die Feststellung, dass die beanspruchte technische Lehre nicht naheliegend ist, der Aufgabe-Lösungs-Ansatz ausgehend von allen Ausgangspunkten durchgeführt werden. Das Bundesgericht hält da- bei fest, dass es «nicht wesentlich sein [kann], welches von regelmässig mehreren naheliegendenElementen im Stande der Technik zum Aus- gangspunkt der allein entscheidenden Frage genommen wird, ob die Fach- person schon mit geringer geistiger Anstrengung auf die Lösung des Streit- patents kommen kann». 29
23 BGer, Urteil 4C.52/2005 vom 18. Mai 2005, E. 2.3 –«Kunststoffdübel». 24 BGer, a.a.O. 25 BPatGer, Urteil O2013_008 vom 25. August 2015, E. 4.4 – «elektrostatische Pulversprühpistole»; Urteil S2017_001 vom 1. Juni 2017, E. 4.6 – «Valsartan/Amlodipin Kombinationspräparat»; Urteil O2015_011 vom 29. August 2017, E. 4.5.1 – «Fulvestrant». 26 Richtlinien für die Prüfung im EPA, Ausgabe November 2019, G-VII, 5. 27 Vgl. Beschwerdekammer des EPA, Entscheidung T 967/97 vom 25. Oktober 2001. 28 BPatGer, Urteil S2017_001 vom 1. Juni 2017, E. 4.6. 29 BGE 138 III 111E. 2.2 – «Induktionsherd».
O2019_007 Seite 48 Ausgangspunkt der Beurteilung («nächstliegender Stand der Tech- nik»): WO 02/29003 39. Im ersten Schritt des Aufgabe-Lösungs-Ansatzes ist der nächstliegende Stand der Technik im Sinne eines besten Ausgangspunkts für die Beurtei- lung der erfinderischen Tätigkeit zu bestimmen. 40. Die Beklagte führt im Zusammenhang mit der erfinderischen Tätigkeit zu- nächst aus, auf Basis welcher Argumente die EP 578 von der Einspruchs- abteilung zu Unrecht aufrechterhalten wurde. Diese Ausführungen bleiben von der Klägerin unkommentiert. Als Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit nimmt die Beklagte die WO 02/29003 (im Einspruchsverfahren D9, auch als «Ju et al.» bezeichnet, in der Folge WO 003). Bei der Diskussion der erfinderischen Tätigkeit wird von der Beklagten in einem ersten Schritt unter Bezugnahme auf diverse Entgegenhaltungen, insbesondere WO 678 (auch «Tsien»), ein Buch von Greene und Wuts (Greene/Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Hoboken, USA, 1. Aufl 1999 (Wiley and Sons),im Einspruchsverfahren D16, in der Folge Greene/Wuts1999), sowie Kraevskii et al. 1987, umfangreich der techno- logische Hintergrund dargelegt, dies jedoch ohne Bezugnahme auf das Ausgangsdokument WO 003. Die Erläuterungen beschränken sich dabei nicht auf die allgemeinen Prinzipien des Sequencing-by-Synthesis Verfah- rens, sondern es wird im Detail auf die spezifischen Verfahren beispiels- weise beschrieben in der WO 678 eingegangen, auf Auswahlkriterien für Schutzgruppen unter Bezugnahme auf Greene/Wuts1999 und Kraevskii et al. 1987, auf die Prinzipien bei der Entfernung der Schutzgruppe und der Verhinderung der Wechselwirkung mit der DNA Polymerasereaktion und die Einführung der Schutzgruppe, wiederum jeweils unter Bezugnahme auf die genannten Dokumente aber nicht auf die WO 003. Bei der Diskussion der erfinderischen Tätigkeit ist vom Offenbarungsgehalt des Ausgangsdokuments auszugehen, unabhängig davon, ob man den vom Bundespatentgericht in der Regel verwendeten Problem-Lösungsan- satz verwendetoder nicht. Dieser Offenbarungsgehalt ist gegebenenfalls zu ergänzen durch das allgemeine Fachwissen. Die Ausführungen der Be- klagten beziehen sich auf Literatur, die nicht zum allgemeinen Fachwissen
O2019_007 Seite 49 gezählt und daher nicht berücksichtigt werden kann (vgl. dazu vorne im Detail E. 34) . Würde man derartige auf die zu beurteilende Erfindung schie- lende Ausführungen losgelöst vom Ausgangsdokument und dafür unter Be- zugnahme auf andere Dokumente bei der Diskussion der erfinderischen Tätigkeit zulassen, würde infolge des dadurch eingenommenen Blickwin- kels eine rückschauende Betrachtungsweise eingeführt. Gleichzeitig würde der Offenbarungsgehalt von weiteren Dokumenten, neben dem Aus- gangsdokument und den ausdrücklichen angeführten Sekundärdokumen- ten, in die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit einfliessen, was eben- falls nicht zulässig ist. 41. Die Klägerin bestreitet nicht, dass WO 003 ein geeigneter Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit für EP 578 ist. Tatsächlich betrifft WO 003 wie EP 578 ein Sequencing-by-Synthesis Verfahren und wird auch in der Patentschrift EP 578 bei der Diskussion des Standes der Technik erwähnt (Abs. [0008]-[0011]). Auch im Einspruchsverfahren wurde die erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 003 beurteilt. Die WO 003 ist zweifellos ein geeigneter Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfin- derischen Tätigkeit. Objektive technische Aufgabe 42. In der zweiten Phase des Aufgabe-Lösungs-Ansatzes wird die zu lösende technische Aufgabe objektiv bestimmt. Hierfür werden das Patent, der nächstliegende Stand der Technik und die zwischen der beanspruchten Er- findung und dem nächstliegenden Stand der Technik bestehenden Unter- schiede in Bezug auf die (strukturellen oder funktionellen) Merkmale unter- sucht (die auch als Unterscheidungsmerkmal(e) der beanspruchten Erfin- dung bezeichnet werden), anschliessend wird die aus diesen Unterschei- dungsmerkmalen resultierende technische Wirkung bestimmt und dann die technische Aufgabe formuliert. 30 43. Als Unterscheidungsmerkmal der Erfindung zu WO 003 identifiziert die Be- klagte die genaue Art der Schutzgruppe, d.h. die Merkmale 1.3.1-1.3.5. Das Unterscheidungsmerkmal habe, so die Beklagte,keine technische Wirkung. Die Beispiele gemäss EP 578 zeigten nicht, dass sich die Schutz-
30 BPatGer, Urteil S2019_007 vom 1. Oktober 2019, E. 32 – «Tadalafil 5mg».
O2019_007 Seite 50 gruppe bei milden Bedingungen lösen liesse, ohne die DNA zu denaturie- ren. Typische für SBS-Verfahren verwendete Primer hätten eine minimale Länge von zehn Basenpaaren. Deren Schmelzpunkt liege je nach Salzkon- zentration derLösung zwischen 43,5°Cund 48°C. Gemäss EP 578 würden die Schutzgruppen während 15 Minuten bei 65°Cgelöst und mit einer TE- Bufferlösung ausgewaschen. Bei diesen Temperaturen werde der Pri- mer/DNA Duplex komplett geschmolzen. Wenn nur einer der DNA-Stränge an den Microbeads angebracht sei, werde der andere Strang zusa mmen mit der Schutzgruppe entfernt und der Zyklus unterbrochen. Das Verfahren gemäss EP 578 funktioniere nur, weil die Hairpin-Methode verwendet werde, die eine vollständige Denaturierung der DNA verhindere. Daher sei die zu lösende Aufgabe die Bereitstellung eines alternativen Nukleotidmo- leküls. Die Klägerin entgegnet, die WO 003 verlange, dass der wachsende DNA- Strang die Wasch-, Detektions- und Spaltungsschritte überstehe, ohne von der DNA-M atrize gelöst zu werden (WO 003, S. 41:17-19). WO003 zeige jedoch nicht in ausführbarer Weise, wie dieses Ziel erreicht werden könne. Die technische Wirkung des Unterscheidungsmerkmals zwischen dem nächstliegenden Stand der Technik WO 003 und den erteilten Ansprüchen von EP 578 sei eine 3'-OH-Blockierungsgruppe, die ohne Denaturierung der DNA-Matrize und der wachsenden DNA-Stränge, d.h. in einer wässri- gen Umgebung unterBedingungen, die mit DNA und DNA-Sequenzierung durch Synthese kompatibel sind, gelöst werden könne. Das sich daraus ergebende objektive technische Problem sei die Bereitstellung von Verbin- dungen mit verbesserten Eigenschaften, die an den DNA-Strang angefügt werden können und die eine Blockierungsgruppe enthalten, die ohne De- naturierung der DNA entfernt werden könne. Dieses Problem werde durch das Klagepatent EP 578 glaubhaft gelöst. Das Anfügen an den DNA-Strang erfolge bei für SBS-Verfahren üblichen Bedingungen, mit einem gewöhnlichen Puffer bei einer Temperatur von 65°C während 10-15 Minuten. Die Entfernung der Blockierungsgruppeer- folge mit in Wasser gelöstem TCEP (Tris- (2-Carboxyethyl) Phosphin-Tri- natriumsalz) in einer Konzentration von 0,1 M während 15 Minuten beider gleichen Temperatur (65°C). Es gebe keinen Grund, die Eignung dieser Bedingungen für das Anfügen an den DNA-Strang in Frage zu stellen. Taq- Polymerase, eine beispielhafte Polymerase, die routinemässig in der PCR verwendet werde, werde normalerweise 15 Minuten lang bei 68°Cbis 72°C inkubiert. Es sei offensichtlich, dass unter diesen Bedingungen, die eine DNA-Synthese ermöglichen, die Verbindung von Basenpaaren möglich
O2019_007 Seite 51 sein müsse. Daher gebe es keinen Grund, daran zu zweifeln, dass die Ent- fernung der Blockierungsgruppen mit einer wässrigen Lösung bei der glei- chen Temperatur wie im vorangegangenen Schritt (die Temperatur werde wahrscheinlich der Einfachheit halber beibehalten), durchgeführt werden könne, ohne die DN A zu denaturieren. Daher sei glaubhaft, dass die Of- fenbarung von EP578 das objektive technische Problem löse. 44. Tatsächlichoffenbart die WO 003 selbst für die spezifisch genannten Schutzgruppen nur schematische Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe (sieheinsbesondere Figur 14) und somit keine ausführbaren chemischen Bedingungen. Die in WO 003 konkret beschriebenen Bedin- gungen sind nicht nachweislich so, dass sie die DNA nicht denaturieren. Die Beklage führt dazu aus, die WO 003 verweise im Zusammenhang mit der Entfernung der MOM-Gruppe auf Ireland/Varney,Approach to the Total Synthesis of Chlorothricolide: Synthesis of (±)-19,20-Dihydro-24-0- methyl- chlorothricolide, Methyl Ester, Ethyl Carbonate, J. Org. Chem. 1986, 635- 648 («Ireland/Varney 1987»), und bei Entfernung unter den dort genann- ten Bedingungen sei die Entfernung kompatibel mit SBS (d.h. die Diskus- sion der erfinderischen Tätigkeit der Entscheidung des EPA). Tatsächlich verweist die WO 003 an mehreren Stellen für die Entfernung der MOM-Schutzgruppeauf diese wissenschaftliche Veröffentlichung. Sie hält dabei fest, unter Bezugnahme auf Figur 14, die dort genannten Reak- tionsbedingungen seien «ziemlich mild und spezifisch und würden die DNA-Template Einheiten nicht abbauen» (WO 003, S. 58:32-S. 59:4), ohne einen konkreten Nachweis zu erbringen. Auf der von der Beklagten angerufenenSeite 640 der Veröffentlichung Ireland/Varney 1987 werden aber genau wie in der Figur 14 der WO 003 nur schematische Bedingungen angegeben, und insbesondere wird zur Hauptsache mit Acetonitril als Lö- sungsmittel gearbeitet sowie mit LiBF4. Damit erschöpft sich die Aussage in der WO 003 in einem Vorschlag ohne konkreten Nachweis, dass auch tatsächlich die Kompatibilität mit DNA gegeben ist. Der Fachmann konnte angesichts des zur Hauptsache organischen Lösungsmittels und der an- gegebenen beachtlich hohen Temperatur von 70°C nicht eindeutig davon ausgehen, dass diese Entfernung der MOM- Schutzgruppe tatsächlich die DNA nicht denaturiert. Zudem sind die Bedingungen, soweit überhaupt of- fenbart, nicht rein wässrig. Die objektive technische Aufgabe ist entsprechend nicht die Bereitstellung einer Alternative, sondern – im Wesentlichen der Klägerin folgend – die
O2019_007 Seite 52 Bereitstellung eines verbesserten Nukleotidmoleküls mit einer Blockie- rungsgruppe an der 3’-OH-Stelle, die kompatibel mit dem SBS-Verfahren ist und insbesondere nicht zur Denaturierung der DNA führt, wenn die Schutzgruppe entfernt wird. Diese Aufgabe wird durch EP578 auch glaubhaft gelöst. Die Beklagtemeint dazu, die Aufgabe sei generell und insbesondere be- züglich des Arguments der Denaturierung als die Bereitstellung einer Alter- native zu sehen. Die EP 578 löse ausgehend von WO 003 gar kein Prob- lem, denn die Denaturierung werde in der WO 003 bereits durch die dort verwendete Hairpin-Methode verhindert. Dieses Argument überzeugt des- wegen nicht, weil in WO 003 die Verhinderung der Denaturierung auch beim Verfahren nach diesem Dokument, also mit der Hairpin-Methode, als wesentlichhervorgehoben wird (S.42:17- 19, eingeleitet mit «The funda- mental requirements for such a system to workare...»). E ntgegen der Be- hauptungder Beklagten in in der Klageantwort sagt WO 003 nicht, dass ein «self priming»DNA-Strang (also mit Hairpin) das Risiko der Denaturie- rung vermeidet. WO 003 sagtin Anspruch 9 «attached primer comprises a stable loop» und in Seiten 47-49, «Construction of a Surface Containing Immobilized Self-primed DNA M oiety», dass ein «looped primer» vorhanden ist und dass « the looped primer (B) is designed to containa very stable loop». Das betrifft den Hairpin selberund den Primer. Wesent- lich für das Funktionieren der SBS ist aber, dass die Paarung von Matri- zenstrang und Komplementärstrang (also die Nicht- Denaturierung) unmit- telbar bei dem neu einzubauenden Nukleotid, und zwar zu dem Zeitpunkt, zu dem dieses neue Nukleotid eingebaut wird, auch nach Trennung der Stränge und anschliessendem Re-pairing gewährleistet ist, und zwar ohne Misalignments. In Fig. 6B, die auf Seiten 47- 49 von WO 003 angesprochen wird, ist das die Position des Komplementärstrangs, die mit «C- OR-3'» an- gegeben ist. Nach der Ansicht des Gerichts nimmt die Bedeutungund Wir- kung des Hairpins in der Verhinderung der Denaturierung mit anschlies- sendem Re-pairing ohne Misalignments in der Umgebung des neu einzu- bauenden Nukleotids mit zunehmender räumlicher Distanz zwischen den beiden (also mit zunehmender Zahl der bereits vorhandenen, mit dem Mat- rizenstrang gepaartenNukleotide des Komplementärstrangs) ab. Die Ge- fahr der Denaturierung der gepaarten DNA hängt dann stärker von der Ten- denz von Matrizen-und Komplementärstrangohne Misaligment zu disso- ziieren als von der Anwesenheit des Hairpins ab. Die Beklagte erwähnt, dass « should a separation nevertheless occur, the two partial strands can
O2019_007 Seite 53 easily be reunited», blendet aber die von der Klägerin in diesem Zusam- menhang erwähnten möglichen Misalignments aus. WO 003 gibt demnach dem Fachmann keine Sicherheit, dass unter Verwendung der Hairpin-Me- thode die beiden Stränge in der unmittelbaren Nachbarschaft jedes neu einzubauenden Nukleotids, und zwar zum Zeitpunktseines Einbaus, kor- rekt und ohne Misalignments gepaart sind. 45. In der dritten Phase des Aufgabe-Lösungs-Ansatzes gilt es zu klären, ob sich im Stand der Technik insgesamt eine Lehre findet, welche den mit der objektiven technischen Aufgabe befassten Fachmann veranlassen würde (nicht nur könnte, sondern würde), den nächstliegenden Stand der Technik unter Berücksichtigung dieser Lehre zu ändern oder anzupassen und somit zu etwas zu gelangen, was unter den Patentanspruch fällt, und das zu er- reichen, was mit der Erfindung erreicht wird. 31 46. Ausgehend von der WO 003 baut die Beklagte ihre Argumentation darauf auf, das Ausgangsdokument suggeriere, – dass die Schutzgruppe klein sein müsse, – dass die Abspaltung der Schutzgruppe unter milden Bedingungen in wässriger Umgebung gegeben sein müsse, – dass die Entfernung der Schutzgruppe nicht zu einer irreversiblen Denaturierung der DNA führen dürfe, – dass es keine Schutzgruppen mit Ester- oder Keton- Einheiten sein dürften, – dass bevorzugte Schutzgruppen nicht verzweigt seien und nicht mehr als vier Atome in der Kette hätten, sowie – dass die bevorzugte Schutzgruppe in der WO 003, die Gruppe MOM (Methoxymethyl), ein geschütztes Hemiacetal sei. Nach Ansicht der Klägerin ist die einzige eindeutige Aussage in WO 003 zu den Schutzgruppen, dass es keine Schutzgruppen mit Ester- oder Keton- Einheiten sein dürften, alle anderen von der Beklagten vorgetragenen As- pekte seien nicht eindeutigder WO 003 zu entnehmen.
31 So genannter «could/would approach», BPatGer, Urteil S2017_001 vom 1.Juni 2017, E. 4.6.
O2019_007 Seite 54 47. Tatsächlich zielt die Darstellung der Beklagten zu sehr auf das Ergebnis der von ihr gewünschten mangelnden erfinderischen Tätigkeit ab. WO 003 offenbart tatsächlich Folgendes: – die Schutzgruppen für die 3’-OH-Gruppe sollen klein sein (S. 5:11- 12, aber auch S. 5:26-28 sowie S. 20:22-24 und S. 43:27-28), ohne jedoch zu definieren, was unter «klein»zu verstehen ist, z.B. wel- che chemische Struktur oder wie viele Atome in einer chemischen Struktur noch als klein zu gelten haben; – die Schutzgruppen sollen während der Polymerasereaktion stabil sein, die Erkennung des Nukleotid- Analogen nicht beeinträchtigen und abgespalten werden können (S. 25:28-S. 26:2); – mit der Schutzgruppe sollen alle vier Nukleotide geschützt werden können, die entsprechenden Analoge sollen effizient und zuverläs- sig in die DNA eingebaut werden können, die Schutzgruppen sollen mit hoher Ausbeute entfernt werden können und die wachsende Kette soll Waschen, Detektion und Abspaltung ohne Schaden über- stehen (S. 42:8-1 9); – das Nukleotid-Analoge soll strukturell und funktional ähnlich sein zum ursprünglichen Nukleotid (S. 20:1-4); – die Schutzgruppe soll nicht elektrophil sein, insbesondere ungeeig- net seien Ester- und Keton-Gruppen (S. 6:6-14); – geeignete mögliche konkrete Schutzgruppen seienAllyl und MOM- Gruppen (S. 25:28). Weitere Angaben zu den Schutzgruppen bzw. den Nukleotid-Analoga sind der WO 003 nicht zu entnehmen. Insbesondere fehlt ein Hinweis darauf, dass die Abspaltung der Schutzgruppe unter milden Bedingungen in wäss- riger Umgebung möglichsein muss. Es wird einzig gesagt, dass die Schutzgruppen mit hoher Ausbeute entfernt werden können, ohne den DNA-Strangoder andere Schritte negativ zu beeinflussen. Auch wird nicht näher definiert, wann eine Schutzgruppe «klein» ist. Dass die Schutzgruppen nicht verzweigt sein dürfen oder nur eine minimale An- zahl von Atomen aufweisen dürfen ist der WO 003 ebenfalls nicht eindeutig zu entnehmen; es lässt sich höchstens aufgrund derbeiden Beispiele ver- muten.Die Beklagte argumentiertdiesbezüglich, die WO 678 erläutere, was unter «klein» zu verstehen sei. Da aber, wie vorne in E. 34 dargelegt,
O2019_007 Seite 55 die WO 678 nicht dem allgemeinen Fachwissen zuzurechnen ist, kannda- rauf nicht abgestellt werden. Was die Hinweise auf nicht geeignete Systeme angeht, so wird nicht nur ausdrücklich auf Probleme mit Schutzgruppen mit Ester- oder Keton-Grup- pen hingewiesen, sondern allgemein darauf hingewiesen, dass elektro- phile Schutzgruppen nicht geeignet seien. Die Beklagte argumentiert dies- bezüglich, es komme auf die Position des elektrophilen Zentrums an, was sich aus der Referenz auf Canard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA1995, 10859-10863an der besagten Stelle in WO 003 auf S. 6:6- 10 ergebe. Die Vorbehalte gegenüber elektrophilen Gruppen sind in der Offenbarung der WO 003 aber nicht auf eine bestimmte Position einer solchen elektro- philen Gruppe beschränkt. Zum einen ergibt sich aus dem Text der WO 003 an der angegebenen Stelle für sich keine ausdrücklichesolche Einschrän- kung, zum anderen offenbart auchder Verweis auf Canard et al. 1995 keine eindeutige derartigeLehre. In Canard et al. 1995 wird auf der von der Be- klagten angezogenen Seite 10863, linke Spalte, Mitte des 2. Absatzes nur darüber spekuliert, dass es in der Nähedes 3' Endes der DNA in der Poly- merase eine starke nukleophile Gruppe geben dürfte. Es findet sichkeine Aussage, dass dies beschränkt ist auf elektrophile Zentren, die unmittelbar an die 3'-O- Einheit angekoppelt sind. Ein elektrophiles Zentrum, das eine Position weiter von der 3'-O- Einheit gelegen ist, ist immer noch in der Nähe des 3' Endes der DNA. Das ist im Zusammenhang mit der spezifisch in EP 578 beanspruchten Lösung wichtig, soweit die beanspruchte Auswahl ei- nes Azids betroffen ist, da das Azid als Gruppe elektrophile und nukleophile Eigenschaften vereint. 48. In ihrer weiteren Argumentation verweist die Beklagte zunächst auf Greene/Wuts 1999 und behauptet, der Fachmann wisse aus diesem Lehr- buch, dass – unter Berücksichtigung der von ihr vertretenen in der WO 003 suggerierten Hinweise auf mögliche geeignete Schutzgruppen – eine Liste von nur zwölf Kandidaten resultiere, und unter diesen sei auch das bean- spruchteAzidomethyl. Als Standardlehrbuch zählt Greene/Wuts 1999 zum allgemeinen Fachwis- sen. Allerdings ist diegenerelle Eignung eines zum allgemeinen Fachwis- sen zählenden Lösungsmittels nur dann Veranlassung zu seinerHeranzie-
O2019_007 Seite 56 hung, wenn für den Fachmann erkennbar ist, dass eine technische Aus- gangslage besteht, in der sich der Einsatz des betreffenden Lösungsmittels als objektiv zweckmässig darstellt. 32 Bei Greene/Wuts 1999 handelt es sich um ein 800-seitiges Buch, und um die möglichen Schutzgruppenauf eine kleine Zahl zu beschränken, wird die Diskussion auf fast 40 Seiten dieses Buches dazu benutzt, eine Liste von zwölf angeblich vernünftigerweise möglichen Schutzgruppen zusam- menzustellen. Diese Liste enthält die Azidomethylgruppe. Im Standardlehrbuch Greene/Wuts 1999 gibt es keinen Hinweisdarauf, dass die in dem betreffenden Abschnitterwähnten Schutzgruppen für den Schutzvon Nukleotiden oder Nukleotidanaloga geeignet sind, geschweige denn, dass sie in einem SBS-Verfahren, oder allgemeiner in einem DNA- Syntheseprozess, verwendet werden können. Die Bedingungen in einem DNA-Syntheseprozess/SBS sind so speziell, dass es ohne einen solchen Zusammenhang keinen Hinweis darauf gibt, dass die Verwendung der ent- sprechenden Lösung objektiv zweckmässig ist und vom Fachmann mit sei- nem allgemeinen Allgemeinwissen tatsächlich in Betracht gezogen werden würde (nicht nur könnte).Die Reaktionsbedingungen, die in Greene/Wuts 1999 für die Entfernung der Azidomethylgruppe als Schutzgruppefür Phe- nole offenbart werden, sind mit LiAlH 4 beziehungsweise H 2 über Pd-C keine Reaktionsbedingungen, die der Fachmann als kompatibel im Zusam- menhang mit einem SBS Verfahren erkennen kann. Alternativen zu diesen Reaktionsbedingungen sind Greene/Wuts 1999 nicht zu entnehmen. Die Beklagte bestreitet, dass die Bedingungen bei SBS-Verfahrenspeziell seien, und dass der Fachmann die Schutzgruppen für phenolische Grup- pen nicht in Betracht gezogen hätte. Dabei stützt sich die Beklagte einer- seits erneut auf allgemeines Fachwissen wie belegt durch die WO 678. Da dieses Dokument aber nicht dem allgemeinen Fachwissen zuzu ordnen ist (E. 34) kann darauf nicht abgestellt werden. Andererseits stützt sich die Beklagte auf das Argument, in Greene/Wuts 1999 werde ausgeführt, dass die Schutzgruppen für alkoholische Endgruppen auch für phenolische End- gruppen angeschaut werden sollten. Daraus auch den Umkehrschluss zu ziehen, dass die Schutzgruppen für Phenole genauso gut für Alkohole ge- eignet sind, geht aber über den Offenbarungsgehalt von Greene/Wuts 1999 hinaus.
32 BGH, Urteil X ZR 59/16 vom 27. März 2018 – «Kinderbett».
O2019_007 Seite 57 Greene/Wuts 1999 erwähnen tatsächlich auf Seite 260 die Azidomethyl- gruppe als Schutzgruppeunter Verweis auf Loubinouxet al., Protection of Phenols by the Azidomethylene Group – Application to the Synthesis of Unstable Phenols, Tetrahedron 1988, S. 6055- 6064 (Loubinoux et al. 1988). Lobinoux et al. 1988 beschreiben«methods of protection of phenolic hydroxyls which allow the return to phenol under the gentlest conditions possible». Die angesprochene «Introduction» von Loubinoux et al. 1988 zeigt eine offensichtlich nichtwässerige Reaktionssequenz zur Einführung des Azidomethyls über ein Aryloxymethylchlorid; dies aber nicht in einem Zusammenhang, der es dem Fachmann nahelegen würde, diese Gruppe als Schutzgruppe in wässerigem Milieu für Nukleotide oder Nukleotidana- loga in einem SBS oder allgemeiner in einem DNA-Syntheseprozess ein- zusetzen. Die Azidomethylgruppe als Schutzgruppe wird in Greene/Wuts 1999 nicht im Zusammenhang mit aliphatischen Alkoholen, sondern nur mit im Zusammenhang mit phenolischen Alkoholen erwähnt. Das Buch enthält keinen Hinweis, dass Schutzgruppen für phenolische Alkohole auch für aliphatische Alkohole verwendet werden können. Das mag durch die Ent- stehungsgeschichte des Buchs erklärbar sein (so die Beklagtein ihrer Dup- lik RZ 100), ändert aber nichts daran, dass dieser Hinweisfehlt. Aliphati- sche Alkohole verfügen, dessen ist sich der Fachmann bewusst, über eine andere Reaktivität als phenolische Alkohole. Entsprechend lassen sich auch Schutzgruppen nicht einfach von der einen auf die andere Gruppe übertragen. D as Standardwerk Greene/Wuts 1999 offenbart daherdie Azidomethylgruppe als Schutzgruppe für aliphatische Alkohole nicht, ge- schweige denn für aliphatische Alkohole an Zuckerbausteinen, die eine chemisch herausfordernde Gruppe von Alkoholen sind, und schon gar nicht für Nukleotide oder Nukleotidanaloga. Zu guter Letzt stützt sich die Auswahl der gemäss Darstellung der Beklag- ten vom Fachmann ernsthaft in Betracht gezogenen Schutzgruppen aus der Vielzahl der in Greene/Wuts 1999 offenbarten Schutzgruppenauf Kri- terien, die aus den in E. 47 genannten Gründen dem Ausgangsdokument WO 003 nicht entnommen werden können. Die Berücksichtigung des Buches Greene/Wuts 1999, obwohl dieses in ganz allgemeinem Zusammenhang mit Schutzgruppen in der EP 578 er- wähnt wird (Abs. [0090]), gibt dem Fachmann daherkeinen Hinweis auf geeignete Systeme zur Lösung der vorstehendgenannten objektiven Auf- gabe.
O2019_007 Seite 58 49. Die Beklagte argumentiert weiter, die Azidomethyl- Schutzgruppe an der 3’- OH-Stelle gemäss Anspruch sei naheliegend im Lichte der Publikation Zavgorodny et al. (1991), 1- Alkylthioalkylation of Nucleoside Hydroxyl Functions and Its Synthetic Applications: A New VersatileMethod in Nu- cleoside Chemistry, Tetrahedron Letters1991, 7593-7596 (D12 im Ein- spruchsverfahren, in der Folge Zavgorodny et al. 1991). Zavgorodny et al. 1991 beschreibt die 1- Alkylthioalkylierung von Nukleo- sid-Hydroxylfunktionen und synthetische Anwendungen davon. Unter an- derem wird beschrieben, wie ein Nukleosid an der 3’-OH Stelle ausgehend von der 1- Alkylthioalkyl-Form über ein entsprechendes Halogenid in eine geschützte Form gebracht wird, wobei die Schutzgruppe X an der 3’-OH- Stelle mit zwischengeschalteter Methylengruppe aus einer grossen Gruppe ausgewählt werden kann. In dieser Gruppe für X wird unter ande- rem auch N 3 erwähnt, und die entsprechende Alkylform mit dazwischen geschalteten Methylengruppe ist eine Azidomethylgruppe an der 3’-OH- Position als Schutzgruppe.Die Komponenten werden als nützliche spezi- fisch geschützte Synthons beschrieben, und die Entfernung der entspre- chenden Schutzgruppen X wird ebenfalls kurz angesprochen. So auch für die als von besonderem Interesse hervorgehobene Azidomethylgruppe als Schutzgruppe, dort wird gesagt,dass sie unter sehr spezifischen und mil- den Bedingungen entfernt werden kann, namentlich mit Triphenylphosphin in wässrigem Pyridin bei 20 °C. Beim in der WO 003 beschriebenen und den Ausgangspunkt bildenden Verfahren beziehungsweiseden dort beschriebenen Systemen geht es um Nukleot ide. Nukleot ide unterscheiden sich von Nukleosiden dadurch, dass erstere an der 5’-OH-Stell e eine Phosphat-, Diphosphat- oder Triphosphat- gruppe aufweisen.Nukleotide sind mit anderen Worten Nukleosid-Mono-, Di-, resp. Triphosphate.Von besonderer Bedeutung sind die Triphosphate, weil sie das typischeSubstrat für die in der SBS verwendeten Polymerasen sind. Damit betrifft das Dokument Zavgorodny et al. 1991 zwar nicht genau das gleiche Gebietwie die WO 003, aber zumindest ein benachbartes Gebiet und würde vom Fachmann bei der Suche nach einer Lösung der objektiven Aufgabe, ein verbessertesNukleotidmolekülmit einer Schutzgruppe an der 3’-OH-Stelle, die kompatibel mit dem SBS-Verfahren ist und insbesondere nicht zur Denaturierung der DNA führt, wenn die Schutzgruppe entfernt wird, berücksichtigt.
O2019_007 Seite 59 Zavgorodny et al. 1991 beschreibt mehrere mögliche Schutzgruppen für Nukleoside. Entscheidend, ist ob der Fachmann spezifisch die Azidome- thylgruppe als Schutzgruppe ernsthaft für Zwecke der Verwendung in ei- nem Verfahren gemäss der WO 003 in Betracht gezogen hätte (nicht nur könnte). Abbildung 7: Grafik aus Zavgorodny et al.1991 (S. 7594) Konkret wird als Schutzgruppe «X» in Zavgorodny et al. 1991 eine Liste von 20 Möglichkeiten angegeben (s. die vorstehend eingeblendete Grafik auf S.7594). Darunter findet sich auch -OCH 3 , d.h. die Methoxymethyl- Gruppe aus der WO 003. Die ebenfalls aufgeführte Azidomethylgruppe ist
O2019_007 Seite 60 in dieser Liste auch nicht die einzige, die vom Fachmann als kleine Schutz- gruppe erkannt wird, es gibt noch kleinere und weitere vergleichbargrosse Schutzgruppen. Aus der Liste gemäss S.7594 ergibt sich entsprechend kein Hinweis spe- zifisch auf die Azidomethylgruppe, die den Fachmann veranlassen würde, gerade auf diese Schutzgruppe zurückzugreifen. Naheliegender wäre, in der Liste eineBestätigungzu sehen, dass dieMethoxymethyl-Gruppe ge- eignet ist. Gegebenenfalls würde der Fachmanneine noch kleinere Schutzgruppe aus der Liste auszuwählen, wenn für ihn die «Kleinheit» der Schutzgruppe von derart zentraler Bedeutung ist, wie die Beklagte behaup- tet. 50. Nun findet sich in Zavgorodny et al. 1991, S. 7595 unten, die Bemerkung: «Azidomethyl group is of special interest since it can he removed under very specific and mild conditions, viz. with triphenylphosphine in aqueous pyridine at 20° C» . Die Beklagte argumentiert, dass dieser Hinweis spezi- fisch auf Azidomethyl den Fachmann veranlasst hätte, gerade diese Schutzgruppe unter den Bedingungen gemäss Ausgangsdokument WO 003 einzusetzen. Nach Überzeugung des Gerichts trifft dies nicht zu. Während Triphenylp- hosphin in wässrigem Pyridin für die organische Synthese mild sein mag, hätte der Fachmann die Entschützungsbedingungen von Zavgorodny et al.1991 im Zusammenhang mit SBS, bei der die funktionelle makromole- kulare Interaktion verschiedener Komponenten (Template-und Primer- DNA, Polymerase) nicht gestört werden darf, nicht ohne weiteres als mild betrachtet. Der Fachmann weiss, dass Pyridin ein starkes Denaturierungs- mittel für Duplex-DNA ist, insbesondere bei den Konzentrationen, die er- forderlich sind, um eine Azidomethylgruppe mit Triphenylphosphin, das un- löslich in Wasser ist, zu entschützen. Der Begriff «aqueous pyridine» von Zavgorodny et al. 1991 bedeutet «wässerigesPyridin»; Pyridin ist also die Hauptkomponente. Die tatsächlichen Mischungsverhältnisse offenbart Zavgorodny et al. 1991 nicht. Die Forderung der Anwesenheit von Wasser bei Zavgorodny et al. 1991 ist nach Ansicht des Gerichts nicht primär durch eine Funktion als Cosolvens für seine Reaktanden bedingt; seine Reaktan- den 4 und 5 mit X = N 3 (siehe vorne) und insbesondere das Triphenylphos- phin wären auch in wasserfreiem Pyridin löslich gewesen. Die Notwendig- keit von Wasser bei Zavgorodny et al. 1991 ist durch seine dem Fachmann
O2019_007 Seite 61 bekannte Funktion als Coreagens in der Staudinger-Reaktion zur Reduk- tion des Azids bedingt (mit Reaktionsgleichung (53)). Der Fachmann wäre vermutlich in der Lage gewesen, den AnteilPyridinin dem «wässerigen Pyridin» von Zavgorodny et al. 1991 soweit zu verringern, dass eine dop- pelsträngige DNA, die ein neu eingebautes azidhaltiges Nukleotid enthält, nicht denaturiert und gleichzeitig das zur Entfernung dieses Azids benötigte Triphenylphosphin nicht völlig unlöslich wird. Er hätte vermutlich auch die Mitverwendung von Salz in Betracht gezogen, was zum Anmelde/Priori- tätstag eine fachübliche Massnahme zur Ermöglichung DNA-Strangpaa- rung, und damit zur Umkehr der Denaturierung, war. Er hätte dann aber nicht mehr davon ausgehen können, dass er immer noch die von Zavgorodny et al. 1991 angegebene Entfernung des Azids «under mild conditions» und «at 20°» erreicht: Das ist eine Frage der Reaktionskine- tik, die sowohl von der Konzentration des Reduktionsmittels Triphenylphos- phin als auch von der Art desLösungsmittels abhängt. Das Gericht ist der Auffassung, dass der Fachmann das Azidomethyl von Zavgorodny et al. 1991 aufgrund der geringen Grösse und der Abwesenheit von Ketogrup- pen als eine von mehreren möglichen 3'-Blockierungsgruppen für die SBS von WO 003 erkannt hätte, aber sofern er auch gleichzeitig die syntheti- sche Zugänglichkeit von 3'-Azidomethylnucleotiden erkannt hätte (siehe unten). Das Gericht ist aber nicht der Auffassung, dass er erkannt hätte, dass Triphenylphosphin auch in einem Lösungsmittel, das gegenüber Zavgorodny an Pyridin abgereichert (d.h. an Wasser angereichert) und eventuell an Salz angereichert ist (siehe vorne), immer noch genügend lös- lich und genügend kinetisch schnellsein könnte, um weiterhin die Azid- gruppe «under mild conditions» und «at 20°» zu entfernen. Erst die Carell-Deklaration beschreibt, dass ein geeignetes Mischungsverhältnis Pyridin/Wasser 50:50 ist. Deren Ergebnisse sind aber strittig. Auf jeden Fall stand die Carell-Deklaration dem Fachmann zum Anmelde-/Prioritätszeit- punkt der EP 578 nicht zur Verfügungund sie war auch nicht Teil seines allgemeinen Fachwissens. Die Beklagte behauptet, dass WO 678 den Fachmann zur Verwendung von Pyridin (0,1 M Pyridin/Pyridinumchlorid-Puffer) anregen würde. Die Be- klagte verweist auf eine beispielhafte Entschützungsreaktion mit einer an- deren Schutzgruppe (2,4-Dinitrobenzolsulfenyl- Fluoreszenzblocker-Grup- pen). Die WO 678 ist jedoch weder Teil des allgemeinen Fachwissens (vorne, E.34), noch wurde dieses Dokument von der Beklagtenals drittes zu kombinierendes Dokument eingeführt. Ausserdem sind die Bedingun- gen in WO 678 nicht mit den Bedingungen vergleichbar, die erforderlich sind für die Entschützung einer Azidomethyl-Schutzgruppe wie in
O2019_007 Seite 62 Zavgorodny et al. 1991 beschrieben. Triphenylphosphin ist in Wasser un- löslich, und 0,1M Pyridin würde nicht annähernd ausreichen, um eine Ent- fernung der Schutzgruppe zu erreichen. Auch die weiteren Dokumente, die die Beklagte beizieht helfen nicht weiter. Zavgorodny et al., S,X-Acetals in Nucleoside Chemistry. III. Synthesis of 2' -and 3' -0- Azidomethyl Derivatives of Ribonucleosides, Nucleosides, Nucle- otides and Nucleic Acids 2000, 1977-1991 (im Folgenden Zavgorodny et al. 2000), offenbart hinsichtlich der Entschützung durch Reduktion der Azidomethylgruppe nichts mehr als Zavgorodny et a l. 1991 . Gololobov/Ka- sukh in, Recent Advances in the Staudinger Reaction, Tetrahedron 1992, 1353- 1406 (Gololobov 1992) offenbar an der zitierten Stelle auf Seite 1376 mit bereits angesprochener Reaktionsgleichung (53) zunächst nur das Wesen der Staudinger-Reaktion, dass hierzu typischerweise Triphe- nylphosphin verwendet werden kann und dass eine stöchiometrische Menge Wasser, bezogen auf das Azid, erforderlich ist. Das ist nicht mehr als das, was der Fachmann mit seinem allgemeinen Fachwissen schon Zavgorodny et al. 1991 oder 2000 entnehmen konnte. Die Beklagte bringt auch auf, dass Gololobov 1992 die Art der Reste am Phosphin generisch offenlasse und damit dem Fachmann auch wasserlös- liche Reste und somit wasserlösliche Phosphine «readily apparent» wären. Gololobov1992 offenbart seine tatsächlich untersuchten Phosphine (« 2.1.1. Phosphorus(III) compounds»); es ist fraglich, inwieweit der Fach- mann diese als wasserlöslich verstanden hätte. Nach Ansicht des Gerichts führt Gololobov 1992 den Fachmann weder zu wasserlöslichen Resten am Phosphin oder wasserlösliche Phosphinen noch zu einer in haupsächlich oder gar völlig wässerigem Milieu durchgeführten Staudinger-Reaktion hin. Polushin et al., Synthesis of Oligonucleotides Containing 2'-Azido- and 2' - Amino-2'-deoxyuridine Using Phosphotriester Chemistry, Tetrahedron Let- ters 1996, 3227-3230 (Polushin et al. 1996) offenbart das «more water soluble» Tris(2-carboxyethyl )phosphin-hydrochlorid (TCEP-HCl) als Re- duktionsmittel zur Reduktion von Azid «in less than 10 min at room tempe- rature». Polushin et al. 1996 behandelnaber gleich wie Kraevskii et al. 1987 direkt an den Ribosering gebundenes Azid (also nicht Azidomethyl als Blockierungsgruppe für ein an den Ribosering gebundenes Hydroxy). Bei Kraevskii et al. 1987 bestätigt die Beklagte selber, dassdie Eigenschaf- ten von direkt an die Ribose gebundenemAzid «fundamentally differ from those of the azidomethyl group -CH 2 -N 3 according to the patent» [also EP
O2019_007 Seite 63 578](Fussnote zu Klageantwort RZ 109). D er Entschützungserfolg von Po- lushin et al. 1996 mit TCEP-HCl war demnachfür den Fachmann nicht di- rekt auf die Azidomethylgruppe von Zavgorodny et al. 1991 / Zavgorodny et al. 2000 extrapolierbar. Die Beklagte führt als Nachweis, dass eine Staudinger-Reaktion in rein wässerigem Milieu durchgeführt werden kann, auch Saxon und Bertozzi 2000, Cell Surface Engineering by a Modified Staudinger Reaction 287, pp. 2007- 2010 an (Saxon 2000). Dieses Argument wurde von der Klägerin in der Replik nicht kommentiert. Der Unterschied zwischen Saxon 2000 und Polushinet al. 1996 ist, dass Saxon 2000 in WO 003 im Kontext der Ver- knüpfung der DNA mit einer festenOberfläche mittels Azid-Phosphin-R e- aktion zitiert wird, während Polushin et al. 1996 eine unabhängigaufzufin- dendeDrittreferenz ist. Saxon 2000 offenbart ein wasserlösliches Triphenylphosphin 5, das in nur 15% Gesamtausbeute (57%x 69% x 37%) aus 3-Amino-4-carboxymethyl- benzoesäure hergestellt wird. Es enthältan einem der drei Phenyle eine ortho-Carboxymethylgruppedie bewirkt, dass das Phosphin 5 die Azid- gruppe nicht mittels Staudinger-Reaktion bis zum freien Amin reduziert; das intermediäre Iminophosphoran reagiert stattdessen mit der ortho-Car- boxymethylgruppezu einer Carboxamidgruppe, was die kovalente Ver- knüpfung an die Zelloberfläche ermöglicht (siehe Fig. 3B und Legende zu Fig. 5). Das Azid von Saxon 2000 hat die Struktur -NH-CO-CH 2 -N 3 , wäh- renddem Azidomethyl als Blockierungsgruppe für das Ribose-3'-Hydoxy gemäss Zavgorodny die Struktur -O-CH 2 -N 3 hat. Die Beklagte hat nicht dar- gelegt, inwiefern der Fachmann dieses umständlich herzustellende Phos- phin 5 von Saxon 2000, das nicht zur Reduktion von Azid zu Amino offen- bart ist und an einem anderen Typ von Azid eingesetzt wird, für die Zwecke von Zavgorodny ret al. 1991/2000 in Betracht gezogen hätte, und es er- scheint dem Gericht auch nicht wahrscheinlich, dass er das getan hätte. Andererseits erwähnt Saxon 2000 TCEP (analog zu Polushinet al. 1996, siehe vorstehend), aber nur als Reduktionsmittel für Disulfid, nicht für Azid oder gar Azidomethyl (Seite 2009, linke Spalte mitte). Nach Ansicht des Gerichts hat der Verweis von WO 003 auf Saxon 2000 also keine zusätzli- che Relevanz im Hinblick der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeitge- genüber der Kombination von WO 003 mit Zavgorodny et al. 1991 oder 2000.
O2019_007 Seite 64 Zavgorodny et al. 1991 und 2000 offenbarennur die Einführung von Azido- methyl auf der Stufe des Nukleosids. Eine synthetische Methodologie zur direkten Einführung von Azidomethyl in ein Nukleotid ist nicht aktenkundig. Die Beklagte bestätigt, dass es bevorzugt ist, erst das 3'-Azidomethyl in ein Nucleosid einz uführen und erst danach die Phosphatgruppen zur Bildung des Nukleot ids einzuführen. Die Position der Beklagten in der Klageantwort RZ 228 ist, dass “nucleotides are nothing other than nucleoside derivatives that are modified with phosphate groups at the 5'-position». Nach der Po- sition der Beklagtenhätte der Fachmann also vorhergesehen, dass die ge- mäss Zavgorodny et al. 1991 und 2000 mit Azidomethyl 3'-modifizierten Nukleoside anschliessend zu den entsprechenden Nukleotiden, insbeson- dere Nukleosid-5'-Triphosphaten, umgewandelt werden können, ohne dass dabei die 3'-Azidomethyl-Gruppe in Mitleidenschaft gezogen wird. Ein entsprechender Nachweis ist nicht aktenkundig und die Position der Be- klagten erscheint rückschauend. 51. Die umfangreichen Untersuchungen von Professor Carell, die die Beklagte vorlegt, gehören, wie gesagt,nicht zum Stand der Technik und sie machen auch weder eine direkte Aussage noch lassen sie eine indirekte Aussage zu, ob ausgehend von der WO 003 erfinderische Tätigkeit gegeben ist. In- teressanterweise ist dem Gutachten keine Aussage zu entnehmen, dass nach Ansicht des Experten ausgehend von WO 003 bei Betrachtung der Reaktionsbedingungen von Zavgorodny et al. 1991 zur Entfernung der Azidomethyl- Schutzgruppe erkennbar war, dass diese Schutzgruppe ohne weiteres auch für das Verfahren gemäss der WO 003 geeignet wäre. Da- von ausgehend, dass die experimentellen Resultate in diesem Bericht kor- rekt sind, zeigen diese allenfallsauf, dass die Reaktionsbedingungen ge- mäss Zavgorodny et al.1991 mit dem Prozess gemäss WO 003 kompatibel wären, aber nicht, dass dies für den Fachmann vor dem Prioritätsdatum naheliegend erkennbar war. 52. Damit der beruht der Gegenstand des geltend gemachten unabhängigen Anspruchs 1 von EP 578 auf erfinderischer Tätigkeit. Andere Nichtigkeits- gründe werden von der Beklagten nicht geltend gemacht. Diese Beurteilung deckt sich mit der Beurteilung der Einspruchsabteilung in der Entscheidung vom 9. Dezember 2015 und mit jener des Landgerichts Düsseldorf vom 3. November 2020 (Aktenzeichen 4a O 31/19). Das Land- gericht Düsseldorf ist zwar nicht mit technischen Richtern besetzt und zur
O2019_007 Seite 65 Prüfung der Rechtsbeständigkeit eigentlich nicht zuständig. Jedoch be- fasst sich das Urteil im Rahmen der Prüfung, ob das Verletzungsverfahren wegen des parallelen Nichtigkeitsverfahrens ausgesetzt werden muss, ver- tieft mit der Rechtsbeständigkeit des deutschen Teils von EP 1 530 578 B1 und kommtim Wesentlichen auf Basis der gleichen Dokumente und Argu- mente wie in diesem Verfahren zum Schluss, dass der Gegenstand von EP 1 530 578 B1 auf erfinderischer Tätigkeit beruhe. Rechtsbeständigkeit von Klagepatent EP 1 828 412 B2 53. EP 412 betrifft ein Verfahren für die DNA-Sequenzierung mit einem beson- deren Additiv (Abs. [0001]), insbesondere zur Verwendung in einem Se- quencing-by-S ynthesis-Verfahren mit Fluoreszenzdetektion (Abs. [0002]- [0003]). Konkret geht es in der EP 412 darum, für derartige Verfahren ein Additiv bereitzustellen, bei dem die Fluoreszenz auch über mehrere Zyklen erhal- ten bleibt (Abs. [0005] sowie [0008]). Der geltend gemachte unabhängige Anspruch 1 der EP 412 lautet in der Merkmalsgliederung der Klägerin, die von der Beklagten akzeptiert wird:
In der Klageantwort umschreibt die Beklagte denFachmann als Biochemi- ker (oder Chemiker mit Spezialisierung auf Biochemie) mit Hochschulab- schluss und mehrjähriger praktischer Erfahrung in der biochemischen In- dustrie. Während seines Studiums hat er regelmässig eigene praktische Erfahrungen mit den klassischen Sequenzierungsmethoden. Er kennt auch
O2019_007 Seite 66 die neueren Methoden und verfügt auch über solide chemische Kenntnisse hinsichtlich der Bereitstellung der entsprechenden Grundbausteine, wie Nukleotide und Nukleoside. Der Fachmann kennt als Teil seines Hinter- grundwissens auch die mit der Sequenzierung verbundene Chemie, z. B. die Farbstoff- und Radikalchemie, insbesondere das Phänomen des Photo-Bleichens und Massnahmen zu dessen Verhinderung. Gegen diese Definition des Fachmanns wehrt sich die Klägerin nicht aus- drücklich. Da sie nicht grundsätzlich unangemessen erscheint, wird der Beurteilung der EP 412 diese Definition des Fachmanns zugrunde gelegt. Zulässigkeit vonÄnderungen (Art. 123 (2) EPÜ) 55. Nach Art. 26 Abs. 1 lit. c PatG stellt das Gericht auf Klage hin die Nichtigkeit des Patents fest, wenn der Gegenstand des Patents über den Inhalt des Patentgesuchs in der für das Anmeldedatum massgebenden Fassung hin- ausgeht. Damit wurde der Nichtigkeitsgrund gemäss Art. 138 Abs. 1 lit. c EPÜ 2000 in das nationale Recht überführt. 33
Diese beiden Bestimmungen knüpfen ihrerseits – soweit es um das euro- päische Erteilungsverfahren geht – an Art. 123 (2) EPÜ an, wo die Zuläs- sigkeit von Änderungen im Anmeldeverfahren eingeschränkt wird. Demge- mäss dürfen die europäische Patentanmeldung und das europäische Pa- tent nicht in der Weise geändert werden, dass ihr Gegenstand über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung hinaus- geht (vgl. auch Art. 58 Abs. 2 PatG). Mit dieser Regelung soll ausgeschlos- sen werden, dass der P atentinhaber seine Position verbessert, indem er für Gegenstände Schutz beansprucht, die in der ursprünglichen Anmel- dung nicht offenbart worden sind. Dem Anmelder soll es verwehrt sein, nachträgliche Änderungen oder Weiterentwicklungen in das Anmeldever- fahren einzubringen und damit ein Schutzrecht zu erlangen, das am Stand der Technik zur Zeit der Anmeldung gemessen wird. Auch wird darauf hin- gewiesen, dass dieses Änderungsverbot im Dienst der Rechtssicherheit
33 BGE 146 III 177 E. 2.1.1.
O2019_007 Seite 67 stehe: Die Öffentlichkeit soll nicht durch Patentansprüche überrascht wer- den, die aufgrund der ursprünglich eingereichten Fassung nicht zu erwar- ten waren. 34 Dabei ist unter dem «Gegenstand des Patents» nicht der «Schutzbereich» nach Art. 69 EPÜ zu verstehen, wie er durch die Patentansprüche bestimmt wird. Vielmehr geht es um den «Gegenstand» im Sinne von Art. 123 (2) EPÜ, also einschliesslich der gesamten Offenbarung in der Beschreibung und in den Zeichnungen. Gemäss der Rechtsprechung der Beschwerde- kammern des Europäischen Patentamts (EPA) erlaubt diese Bestimmung eine Änderung nach der Anmeldung nur im Rahmen dessen, was der Fach- mann der Gesamtheit der Anmeldeunterlagen in ihrer ursprünglich einge- reichten Fassung unter Heranziehung des allgemeinen Fachwissens – ob- jektiv und bezogen auf den Anmeldetag – unmittelbar und eindeutig ent- nehmen kann. Dieser Prüfmassstab wird als «Goldstandard» bezeichnet. 35 Das unzulässige Hinausgehen über den Offenbarungsgehalt kann sowohl im Hinzufügen als auch im Weglassen von Informationen bestehen. 36 Nach der ständigen Rechtsprechung der Beschwerdekammern des EPA ist es nicht zulässig, bei der Änderung eines Anspruchs ein isoliertes Merkmal aus einer Reihe von Merkmalen herauszugreifen, die ursprünglich nur in Kombination miteinander (z.B. in einer bestimmten Ausführungsform in der Beschreibung) offenbart wurden. Eine derartige Änderung stellt eine so ge- nannte Zwischenverallgemeinerung dar, indem sie zwar den beanspruch- ten Gegenstand an sich weiter einschränkt, aber dennoch auf eine nicht offenbarte Kombination von Merkmalen gerichtet ist, die breiter ist als der ursprünglich offenbarte Kontext. 37 Eine solche Zwischenverallgemeinerung ist nur zu rechtfertigen, wenn kei- nerlei eindeutig erkennbare funktionale oder strukturelle Verbindung zwi- schen den Merkmalen der spezifischen Kombination besteht bzw. das her- ausgegriffene Merkmal nicht untrennbar mit diesen Merkmalen verknüpft ist. 38 Sie ist mithin nur zulässig, wenn der Fachmann aus der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung zweifelsfrei erkennen kann, dass das herausgegriffene Merkmal keinen engen Zusammenhang mit den
34 BGE 146 III 177 E. 2.1.1 und 2.1.2. 35 BGE 146 III 177 E. 2.1.3 mit Hinweisen. 36 BGE 146 III 177 E. 2.1.3. 37 BGer, Urteil 4A_490/2020vom 25. Mai 2021, E. 7.1.2, unter Hinweis auf T 219/09vom 27. September 2010 E. 3.1. 38 BGer, Urteil 4A_490/2020vom 25. Mai 2021, E. 7.1, unter Hinweis auf T 2489/13 vom 18. April 2018 E. 2.3; T 1944/10 vom 14. März 2014 E. 3.2; T 219/09 vom 27. September 2010 E. 3.1.
O2019_007 Seite 68 übrigen Merkmalen des Ausführungsbeispiels aufweist, sondern sich un- mittelbar und eindeutig auf den allgemeineren Kontext bezieht. 39 Zulässigkeit der Änderungen am ursprünglichen Anspruch 1 56. Der ursprünglich eingereichte Anspruch 1 lautete wie folgt (WO 2006/064199 A1):
39 BGer, Urteil 4A_490/2020vom 25. Mai 2021, E. 7.1, unter Hinweis auf T 2489/13 vom 18. April 2018 E. 2.3; T 2185/10 vom 21. Oktober 2014 E. 4.3; T 962/98 vom 15. Januar 2004 E. 2.5.
O2019_007 Seite 69 insbesondere auf S. 2:14-19 sowie S. 8:27-S. 9:3 der ursprünglich einge- reichten Unterlagen. 57. Die angerufene Textstelle auf S. 4:5-15 der ursprünglichen Anmeldung WO 2006/064199 A1 lautet wie folgt: Preferably the method is a sequencing reaction, particularly a sequencing-by- synthesis reaction. In particular the method of invention is of particular utility in a method of sequencing a template nucleic acid comprising incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid comple- mentary to said template nucleic acid and determining the identity of the base present in one or more of the incorporated nucleotide(s), wherein the step of determining the identity of the base present in the incorporated nucleotide(s) is carried out in a buffer which comprises one or more antioxidants. Hier wird im Wesentlichen der Gegenstand von Anspruch 1 in der jetzigen Fassung offenbart. Etwas davor, auf S. 3:12-18 WO 2006/064199 A1, wird unmittelbar unter dem Titel «Beschreibung der Erfindung» ein «erster Aspekt» der Erfindung beschrieben: In a first aspect the invention provides a method of detecting a fluorescent moi- ety incorporated in or attached to a polynucleotide molecule, wherein the method includes a detection step which requires repeated or prolonged expo- sure to intense illumination, and wherein detection of the fluorescent moiety is carried out in a buffer which comprises one or more antioxidants. Dies entsprichtim Wesentlichen dem Gegenstand von Anspruch 1 wie ur- sprünglich eingereicht. Nach Überzeugung des Gerichts versteht ein Fachmann die Offenbarung auf S. 4:5-15 nicht so, dass es sich dabei um eine eingeschränkte Fassung dieser allgemeinen Formulierunghandelt. Darauf deutet zwar die Verwen- dung des bestimmten Artikels «preferably themethod [...]» hin. Aber die Wiederholung, dass der Detektionsschritt in einer Pufferlösung ausgeführt wird, die ein oder mehrere Antioxidantien enthält, ergibt nur Sinn, wenn der Abschnitt auf S.4:5-15 eine eigenständige Ausführungsform der Erfindung beschreibt. Würde es sich bloss um eine spezifischere Form des bereits auf S. 3:12-18 offenbarten «ersten Aspekts» der Erfindung handeln, bräuchte die Zugabe des Antioxidans nicht erneut betont zu werden, denn
O2019_007 Seite 70 diese findet sich bereits beim «ersten Aspekt» der Erfindung. Die Offenba- rung auf S. 4:5-15 der ursprünglichen Anmeldung WO 2006/064199 A1 umschreibt daher eine eigenständige Ausführungsform der Erfindung, die nicht notwendigerweise alle Merkmale des auf S. 3:12-18 beschriebenen ersten Aspekts der Erfindung umfassen muss. Das Merkmal «detecting a fluorescent moiety incorporated in or attached to a polynucleotide molecule» wurde entsprechend nicht weggelassen, sondern ersetzt durch die zulässig als Verfahrensschritt formulierte Formu- lierung«incorporating one or more fluorescently labelled nucleotides into a strand of nucleic acid complementary to said template nucleic acid», die sich auf Seite 4:5-15 findet. Die ursprünglich eingereichte Anmeldung beschlägt zur Hauptsache ein SBS-Sequenzierungsverfahren(S.4: 16-19). Der Fachmann weiss, dass SBS-Verfahren gekennzeichnet sind durch «aufeinanderfolgende Zyklen der Inkorporation und Detektion», d.h. «Nukleotide [die] nacheinander ein- gebaut und in der Sequenzierungsreaktion identifiziert werden»; so offen- bart auf S.1:14-19 und S. 8: 27-S. 9:3 der ursprünglichen Anmeldung WO 2006/064199 A1. Der Fachmann, der gemäss E. 54 Erfahrung in klas- sischen Sequenzierungsverfahren und Kenntnis neuerer Sequenzierungs- verfahren hat, versteht, dass sich ein Sequenzierungsverfahren «umfas- send die Wiederholung der Schritte (a) und (b)»im Sinne des erteilten An- spruchs 1 auf die aufeinanderfolgenden Zyklen – d. h. die Wiederholung – des Einbaus und des Nachweises fluoreszenzmarkierter Nukleotide in ei- nem SBS-Verfahren bezieht. Damit ist das Merkmal «repeating the steps of (a ) ... and (b) ...» in der ursprünglichen Anmeldung unmittelbar und ein- deutig offenbart. Die weitere Behauptung der Beklagten, dass der Anspruch durch die Weg- lassung des Merkmals «including a detection step which requires repeated or prolonged exposure to intense illumination» unzulässig geändert wurde, trifft ebenfalls nicht zu. Wie bereits erläutert beschlägt die Erfindung die Verbesserung bekannter SBS-Sequenzierungsverfahren. Entsprechendversteht der Fachmann, wenn er den erteilten Anspruch 1 liest, dass die Bestimmung der in Schritt (a) eingebauten fluoreszenzmarkierten Nukleotide in Schritt (b) auf der Flu- oreszenzmarkierung des eingebauten Nukleotids und deren Detektion be- ruht. Er weiss, dass der Nachweis der Fluoreszenzmarkierung eine Be- leuchtung erfordert.Diese muss intensiv genug sein, um die Identifikation
O2019_007 Seite 71 zu ermöglichen. Nichts anderes verlangt auch das im ursprünglichen An- spruch enthaltene Merkmal der «repeated [...] exposure to intense illuma- tion». Mangels Definition, was «intense»sowie «repeated or prolonged» i.S.d. Anspruchs bedeutet, kann darunter funktional nur eine Beleuchtung verstanden werden, die ausreichend intensiv und anhaltend oder wieder- holt ist, um ihren Zweck – die Bestimmung der fluoreszenzmarkierten Nuk- leotidezu ermöglichen –zu erfüllen. Dies liest der Fachmann aus den ge- nannten Gründen implizit im erteilten Anspruch mit. Die Bemerkung der Beklagten, dass der Anspruch nicht auf Bestimmung durch Beleuchtung beschränkt ist geht fehl, da der Anspruch die Verwen- dung fluoreszenzmarkierter Nukleotideverlangt. Patentansprüche sind ge- mäss Rechtsprechung des Bundespatentgerichts 40 nach den Grundsätzen von Treu und Glauben, 41 d.h. der Bereitschaft, den Anspruch zu verstehen und ihm einen vernünftigen technischen Sinn zu geben, zu lesen. 42 Dabei ist grundsätzlich vom Patentanspruch als Ganzes auszugehen.Die fluo- reszenzmarkierten Nukleotidewerden für den Fachmann erkennbar einge- setzt, um die damit markierten Nukleotide zu bestimmen, und dies ge- schieht durch Beleuchtung. Der Fachmann würde daher keine anderen Methoden in Betracht ziehen, um die fluoreszierend markierten Nukleoti- den zu bestimmen. Anspruch 1 wurde entsprechend nicht unzulässig geändert.Diese Beurtei- lung deckt sich mit der Entscheidung der Einspruchs abteilung vom 30. No- vember 2015. Zulässigkeit derÄnderungen am ursprünglichen Anspruch 2 58. Anspruch 2 ist die Basis für Unterlassungsbegehren Nr. 5. Da auf dieses nicht eingetreten wird (hinten, E. 95) erübrigt es sich, die angeblich unzu- lässigen Änderungen an Anspruch 2 zu beurteilen.
40 BPatGer, Urteil O2020_001 vom 9.Juni 2021, E. 24 – « Injektionspen». 41 BGE 107 II 366 E. 2 – «Liegemöbel-Gestell». 42 Die ständige Rechtsprechung der Beschwerdekammern des EPA, verwendet den Ausdruck «with a mind willing to understand», z.B. T 190/99 vom 6. März 2001, E. 2.4: «He [the skilled person] should try [...] to arrive at an interpretation of the claim which is technically sensible and takes into account the whole disclosure of the patent (Article 69 EPC). The patent must be construed by a mind willing to understand not a mind desirous of misunderstanding.»
O2019_007 Seite 72 Zulässigkeit derÄnderungen am ursprünglichen Anspruch 15 59. Anspruch 15 bezieht sich auf einen «Kit», der unter anderem ein fluores- zenzmarkiertes Nukleotid enthält, wobei das Fluoreszenzlabel durch einen abtrennbaren Verbinder («cleavable linker») mit dem Nukleotid verbunden ist. Die Beklagte behauptet, für den allgemeinen Begriff des «cleavable lin- kers» gebe es keine Offenbarung in der ursprünglichen Anmeldung. Die von der Einspruchsabteilung herangezogene Textstelle auf S. 7:3-12 von WO 2006/064199 A1nennenur spezifische Beispiele von derartigen Lin- kern. Die Verallgemeinerung auf einen generischen «cleavable linker» könne darauf nicht gestützt werden. Ein SBS-Verfahrennach der Offenbarung der WO2006/064199 A1 kann, das ist dem Fachmann bekannt, nur sinnvoll durchgeführt werden, wenn der Linker für das Fluoreszenzlabel so angebundenist, dass es jeweils nach der Detektion entfernt werden kann. Wenn entsprechend im Zusam- menhang mit einem SBS-Verfahrenwie beispielsweise auf Seite 4:5-15 von einem «fluorescently labelled nucleotide» die Rede ist, dann versteht der Fachmann das so, dass das Fluoreszenzlabel mit einem «cleavable linker» am Nukleotid befestigt sein muss. Die ursprüngliche Anmeldung verwendet dazu den Begriff «geeigneter Linker» (S.7:4). Im Gesamtzu- sammenhang der ursprünglichen Anmeldung ist für den Fachmann daher unmittelbar und eindeutig offenbart, dass es sich bei den «geeigneten Lin- kern» um spaltbare (abtrennbare) Linker handeln muss, ohne dass diese auf die spezifischen Beispiele eingeschränkt sind. Anspruch 15 wurde entsprechend auch nicht unzulässig geändert. Neuheit 60. Eine Erfindung muss neu gegenüber dem gesamten Stand der Technik sein (Art.1 Abs. 1, Art. 7 Abs. 1 PatG). Den Stand der Technik bildet alles, was vor dem Anmelde- oder dem Prioritätsdatum der Öffentlichkeit durch schriftliche oder mündliche Beschreibung, durch Benützung oder in sons- tiger Weise zugänglich gemacht worden ist (Art. 7 Abs. 2 PatG).
O2019_007 Seite 73 Eine Erfindung ist nur dann nicht neu, wenn sämtliche Merkmale der Erfin- dung vor dem massgeblichen Datum in einer einzigen Entgegenhaltung offenbart wurden. 43 Der Offenbarungsgehalt einer Entgegenhaltung ist aus Sicht des massge- blichen Fachmanns zu bestimmen. Dabei ist auf die Kenntnisse und Fä- higkeiten des Fachmanns am massgeblichen Datum (Anmelde- oder Prio- ritätstag) der zu prüfenden Erfindung abzustellen. 44 61. Die Beklagte behauptet, die Erfindung gemäss Anspruch 1 sei durch die Patentschrift US 6,355,420 B1 (in der Folge US 420) neuheitsschädlich vorweggenommen. In dem in US 420 beschriebenen Verfahren gehe es ebenfalls um ein Verfahren zur Sequenzierung von DNA (Verweis auf Spalte 6:28-38), wobei die beschriebene Technik darauf beruhe, dass je- des einzelne Nukleotid in der DNA zusammen mit seinerPosition auf dem Strangindividuell untersucht werden könne (Verweis auf Spalte 6:46-63). Das im Zusammenhang mit Figur 8A stehendeBeispiel wird erläutert, bei dem ein DNA Strang durch einen Nanokanal geführt wird, wobei der DNA- Strang beziehungsweisedie einzelnen Einheiten jeweils mit einem Akzep- torfluorophor (100) markiert sind, und sukzessive durch diesen Kanal ver- schoben werden. An einer bestimmten Position dieses Nanokanals sind Donorfluorophore (96) stationär positioniert, die fähig sind, messbar mit den Akzeptorfluorophoren über Förster-resonance-energy transfer (FRET) in Wechselwirkung zu treten. Diese Energieübertragung findet nur statt, wenn der energetisch aufgeladene Donor und der Akzeptor in unmittelba- rer räumliche Nähe kommen. Wenn dies der Fall ist, wird strahlungslos über Dipol-Dipol-Wechselwirkungen Energie übertragen und der Akzeptor angeregt, worauf dieser Fluoreszenzzeigt.
43 BGE 133 III 229 E. 4.1 – «kristalline Citaloprambase»; BPatGer, Urteil O2016_001 vom 4. Juli 2019, E.30 – «matière à injection céramique». 44 BGE 144 III 337 E.2.2.2 – «Fulvestrant II».
O2019_007 Seite 74 Abbildung 8: Fig. 8A und 8B aus US 420 Anspruch 1 sei nicht auf die abwec hselnde Wiederholung der Schritte (a) und (b) beschränkt (also (a 1 )(b 1 )(a 2 )(b 2 )...) sondern erfasse auch die Wie- derholung von Schritt (a) und anschliessende Wiederholung von Schritt (b) (also (a 1 )(a 2 )(a 3 )... (b 1 )(b 2 )(b 3 )...). Genau dies offenbare US 420. Die Klägerin führt dagegen aus, dass es in der US 420 darum gehe, voll- ständig synthetisierte DNA mit gelabelten Nukleotiden durch den Nanoka- nal zu ziehen und die gelabelten Nukleotide selektiv einzeln auszulesen. Es fehle entsprechend an der anspruchsgemässen abwechselnden Wie- derholung der Schritte von (a) Inkorporation von fluoreszenzmarkierten Nukleotiden und (b) Detektion der Identität dieser fluoreszenzmarkierten Nukleotiden. 62. Die natürliche Lesart des Anspruchswortlauts «repeating the steps of: (a) ... ; and (b) ...» ist, dass die Schritte (a) und (b) nacheinander durchgeführt und dann wiederholt werden, d.h. die Sequenz (a 1 )(b 1 )(a 2 )(b 2 )... (vgl. vorne E. 57) . Wäre die von der Beklagten angeführte Wiederholung zuerst des Schrittes (a) und dann des Schrittes (b) beabsichtigt, müsste es heissen «repeating the steps of: (a) ... ; and then (b) ...». Zuzugestehen ist, dass die von der Beklagten vertretene Lesart des An- spruchs durch seinen Wortlaut nicht geradezu ausgeschlossen ist. Auch wenn es nicht die natürliche Lesart ist, liesse sie sich grundsätzlich mit dem Anspruchswortlaut vereinbaren. Patentansprüche sind aber nach Treu und Glauben und mit dem Bestreben, ihnen einen vernünftigen Sinn zu geben, zu lesen (vorne E. 57) . Im Gesamtzusammenhang der Offenbarung des Klagepatents EP412, das auf eine Verbesserung des SBS-Verfahrens ge- richtet ist, kann der Anspruch nur dahingehend verstanden werden, dass
O2019_007 Seite 75 zuerst ein einzelner Inkorporationsschritt (a) und anschliessend ein einzel- ner Detektionsschritt (b) durchgeführt werden. Würden in einem SBS-Ver- fahren, wie es in EP 412 beschrieben ist, zuerst mehrere Inkorporations- schritte ausgeführt, könnte im anschliessenden Detektionsschritt das Flu- oreszenzleuchten nicht mehr einem bestimmten Nukleotid zugeordnet wer- den. Dazu ist eine Methode des selektiven Auslesens notwendig, wie sie US 420 offenbart. In EP 412 fehlt jedoch jeglicher Hinweis auf eine derar- tige Methode, sie wird nicht einmal in Betracht gezogen. Für den Fach- mann ist daher eindeutig, dass der Anspruch 1 auf eine abwechselnde Wie- derholung der Schritte (a) und (b) gerichtet und auch darauf beschränkt ist. Da eine solche abwechselnde Wiederholung in der US 420 unstrittig nicht offenbart ist, ist der Gegenstand von Anspruch 1 neu gegenüber dem Aus- führungsbeispiel gemäss Fig. 8A und zugehöriger Beschreibung von US 420. Erfinderische Tätigkeit Ausgangspunkte («nächstliegender Stand der Technik») 63. Die Beklagte behauptet mangelnde erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 00/70073 (in der Folge WO 073), von WO 00/18957 (im Einspruchs- verfahren D9, in der Folge WO 957), von Brasl avsky et al., Sequence in- formation can be obtained from single DNA molecules, PNAS 2003, 3960- 3964 (in der Folge Braslavsky et al. 2003) und von WO 00/06770 (im Ein- spruchsverfahren D1, in der Folge WO 770). Alle genannten Entgegenhaltungen beschlagen SBS-Verfahren und sind grundsätzlich als Ausgangspunkte für die Entwicklung, die zum bean- spruchten Gegenstand führt, geeignet. Die Klägerin bestreitet denn auch nicht ausdrücklich, dass die erfinderische Tätigkeit ausgehend von jedem der genannten Entgegenhaltungen zu prüfen ist. Nachfolgend ist daher von jedem Ausgangspunkt zu prüfen, ob die Erfindung für den Fachmann na- heliegend war. Erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 00/70073 64. In einem ersten Ansatz argumentiert die Beklagte mangelnde erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 073, und kombiniert dabei als Sekundärdo- kument mit der wissenschaftlichen Publikation Van Dijk et al., Combining
O2019_007 Seite 76 Optical Trapping and Single-Molecule Fluorescence Spectroscopy: Enhan- ced Photobleaching of Fluorophores; J. Phys. Chem. B, 2004, 6479-6484 (in der Folge Van Dijk et al. 2004). Die PatentanmeldungWO 073 offenbart ein SBS-Verfahren und bean- sprucht ein solches auch ausdrücklich (S. 5:15-24; S. 10:3-6, Anspruch1). Dabei werden bevorzugt markierte Nukleotidanaloga eingesetzt (sieheAn- spruch 14). Fluoreszenzmarkierung ist nur eine der bevorzugten Möglich- keiten, das beschriebene Verfahrenumzusetzen (z.B. Anspruch 15). Für den jeweils vorzunehmenden einzelnen Schritt im SBS-Verfahren of- fenbart die WO 073 di e Verwendung eines sogenannten «extension me- dium», das neben einem für die DNA-Polymerase geeigneten Puffer und den Nukleotidanaloga auch Dithiothreitol (1,4-Dimercapto-2,3-butandiol, DTT) enthält (S. 17:27-S. 18:2). DTT, dies ist dem Fachmann bekannt, wirkt in wässrigen Lösungen als Re- duktionsmittel und damit als Antioxidans. Die WO 073 offenbart zu DTT nur, dass es Bestandteil des für den spezi- fisch offenbartenTyp der DNA-Poly merase («Sequenase» von ThermoFis- her Scientific Inc.) geeigneten Mediums ist. Diese Offenbarung erfolgtnicht im spezifischen Zusammenhang mit Nukleotida naloga mit Fluoreszenzla- bel, diese werden erst danach beschrieben (S. 18:11- 13 sowie 24-30).Da- mit offenbart WO 073 weder, welcheFunktion das DTT in diesem Medium übernimmt, noch offenbart die Anmeldung, dass DTT irgendeinen Einfluss auf die Fluoreszenzdetektion haben könnte, und wenn ja welchen. Den- noch findet die Detektion in Anwesenheit dieses Mediums mit DTT statt (S. 18:1). Damit unterscheidet sich der vom geltend gemachten Anspruch 1 bean- spruchte Gegenstand von der Offenbarung der WO 073 dadurch, dass im Rahmen von Schritt (b) die Bestimmung der Identität des eingebauten flu- oreszenzmarkierten Nukleotides in einem Puffer durchgeführt wird, der DTT, aber nicht Ascorbinsäure oder ein Salz davon enthält. Die Zugabe eines derartigen Puffers hat gemäss Abs. [0013] und Abs. [0029] der EP 412 die technische Wirkung, dass der Signalverlust, der ansonsten bei wiederholten Zyklen erfolgt, verringert wird, indem der DNA- Matrizenstrang (Template Strand)vor Lichtschäden geschützt wird.
O2019_007 Seite 77 Dass diese technische Wirkung tatsächlich eintritt, hat die Klägerin im Er- teilungsverfahren nachgewiesen. Diese Daten wurden im Einspruchsver- fahren in Form einer Erklärung erneut eingereicht. Die Laboruntersuchung gemässTabelle 1 von Beilage 37 und 38 zur Klageantwort vergleicht über mehrere Zyklen das Fluoreszenzsignal in einem SBS-Verfahren, das wie beansprucht einen Puffer mit Ascorbinsäure verwendet, mit einem Puffer mit DTT nach dem Stand der Technik. Die nach 20 Zyklen verbleibende Signalintensität beträgt bei Verwendung eines DTT-Puffers nur ca. 65% gegenüber ca. 90% verbleibende Signalintensität bei einem Ascorbin- säure-Puffer. Die Verwendung von Ascorbinsäure führt auch zu einer bes- seren Genauigkeit des Sequenzierungsnachweises. Die Fehlerquote nach 35 Sequenzierungszyklen beträgt beim DTT-Puffer rund 1% und beim As- corbinsäure-Puffer rund 0,35%. Bereits die Einspruchsabteilung anerkannte ausgehend von den Daten von Beilage 38 zur Klageantworteinen technischen Effekt. Sie hat ihn aber of- fenbar nur in der Verringerung des Photobleachings gesehen, nicht spezi- fisch in dem besagten Schutz des DNA-Matrizenstrangs vor Lichtschäden bei wiederholten Zyklen. Die Beklagte bestreitet die Resultate gemäss der Laboruntersuchung nicht als solche, d.h. sie bestreitet nicht, dass der DTT-Puffer zum besseren Flu- oreszenzsignal und zur geringeren Fehlerquote führt. Sie merkt an, dass gemäss WO 073 bei Verwendung eines DTT-Puffers mindestens 14 Nuk- leotide erfolgreich inkorporiert werden können, d.h. mindestens 13 Zyklen durchgeführt werden können (unter Verweis auf Anspruch 1 i.V.m. Fig. 1A/C, Fig. 2, S. 16:22-23, S. 17:21-23). Akzeptiert man das, so ist es tat- sächlich nicht erst die Erfindung gemäss EP 412, die ein SBS-Verfahren mit mehreren Zyklen ermöglicht. Aber die Erfindung ermöglicht verglichen mit der Verwendung eines DTT-Puffers und bei Annahme eines in beiden Fällen gleichen, noch akzeptablen Signalintensitätsverlusts mehrZyklen und eine geringere Fehlerquote.Das objektive technische Problem kann daher nicht einfach in der Bereitstellung eines alternativenPuffers gesehen werden, wie das die Beklagte vorschlägt, denn das würde voraussetzen, dass das Unterscheidungsmerkmal keinetechnische Wirkung hat. Die Beklagte formuliert das Problem zudem auch noch als die Verhinde- rung von Licht-induzierten Artefakten und der negativen Wirkungenvon Photobleichung. Eine derartformulierteAufgabeenthält bereits Hinweise
O2019_007 Seite 78 auf die Lösung, die der WO 073 nicht entnommen werden können. Damit würde eine unzulässige rückschauende Betrachtungsweise eingeführt. 45 Als objektiv zu lösendes technisches Problem muss damit die Bereitstel- lung eines verbesserten SBS-Verfahrens und eines Kits zur Verwendung in einem derartigen Verfahren, bei dem die Identität der eingebauten Nuk- leotide über mehrere Zyklen mit einer geringen Fehlerquote mit hoher Empfindlichkeitbestimmt werden kann, gesehen werden. Eine vergleich- bare objektive Aufgabe wurde auch von der Einspruchsabteilung verwen- det, dort allerdings ausgehend von WO 00/06770. 65. Bei dem SBS-Verfahren, um das es in der Klagepatentschrift EP 412 geht, werden in jeder Inkorporationsphase, nachdem die Fluoreszenzmarkie- rung des zuletzt eingebauten und bereits identifizierten Nukleotides ent- fernt wurde, neue fluoreszenzmarkierte Nukleotide, die noch nie beleuchtet wurden, hinzugefügt und in den wachsenden DNA-Strang eingebaut. Das deutet darauf hin, dass Photobleichungein geringeres Problem sein wird, denn jeder Fluorophor wird nur einmal zur Identifikation angeregt (beleuch- tet). Die Beklagte führt dazu aus, dass der Anspruch 1 nicht auf Verfahren be- schränkt sei, bei denen in jeder Inkorporationsphase neue fluoreszenzmar- kierte Nukleotidehinzugefügt werden. Es ist richtig, dass der Wortlaut des Anspruchs dies nicht ausdrücklich verlangt. Aber wie schon wiederholt fest- gehalten, ist der Anspruch eindeutig auf die Verwendung in einem SBS- Verfahren gerichtet, und in einem solchen Verfahren werden die fluores- zenzmarkierte Nukleotidejeweils nur einmal angeregt. Die im Anspruch verlangte Wiederholung der Inkorporations- und Detektionsphasenimpli- ziert, dass in jeder Inkorporationsphase neue fluoreszenzmarkierte Nukle- otide beigegeben werden, da sonst offensichtlich gar keine eindeutige Identifikation möglich wäre. Die Beklagte behauptet weiter, bereits eine einmalige kurze Anregung von Fluorophoren könne zu Photobleichungführen. Unter Hinweis auf Song et al., Photobleaching Kinetics of Fluorescein in Quantitative Fluorescence Microscopy, Biophysical Journal 1995, 2588- 2600 (in der Folge Song et al.
45 Urteil BPatGer O2028_004 vom 14. Dezember 2020, E. 105 – «Laserflüssigkeitsstrahllenkungsverfahren».
O2019_007 Seite 79 1995) behauptet die Klägerin, Photobleichungkönne nach wenigen Mikro- seku nden eintreten. Bei dem von Song et al. 1995 untersuchten Fluorophor handelt es sich um Fluorescein, das bekannt ist für sehr starke Photobleichung. Die Resultate von Song et al. 1995 sind daher nicht auf beliebige Fluorophore übertrag- bar; wenn der Fachmann etwas aus Song et al. 1995 lernt, dann in erster Linie, Fluorescein nicht in Anwendungen zu benutzen, bei denen es starker Lichtstrahlung ausgesetzt ist. Song et al. 1995 taugt nicht als Nachweis dafür, dass relevantes Photobleichen generell bereits bei einmaliger Anre- gung von wenigen Mikrosekunden ein Problem darstellt. Wie schnell ein Fluorophor gebleicht wird, hängt von der Intensität und der Dauer der Be- lichtung ab (vorn, E. 32) . Es ist wohlmöglich, eine derart intensive Beleuch- tung zu wählen, dass der Fluorophor in Mikrosekunden gebleicht wird. Song et al. macht aber keine Aussage dazu, ob das für Fluorescein beo- bachtete Photobleichen einer Anwendung als Fluoreszenzmarkierung in ei- nem SBS-Verfahren im Weg stehen würde;das behauptet die Beklagte auch nicht. Es ist entsprechend bei der Aktenlage davon auszugehen, dass der Fachmann im Wissen um die mögliche schädigende Wirkung der Ein- strahlung bei einem SBS-Verfahren selbst bei Verwendung von Flu- orescein eine Einstrahlung festlegen kann, die für die Identifikation genügt, aber nicht zu intensiv oder andauerndist. Van Dijk et al. 1995 beschlägt, wie bereits der Titel anzeigt, die Photoblei- chungvon Fluorophoren. Der Fachmann würde dieses Dokument zur Lö- sung des objektiven Problems, ein SBS-Verfahren mit einer geringeren Fehlerquote bei der Bestimmung der Identität der eingebauten Nukleotide bereitzustellen, nicht beiziehen, weil er Photobleichen im Zusammenhang mit SBS-Verfahren ausgehend von der WO 073 gar nicht als Problem er- kennt. Zudem beschlägt die PublikationVan Dijk et al. 1995, wie bereits aus Titel und Zusammenfassung ersichtlich, Probleme, die mit der intensi- ven Beleuchtunginfolge des so genannten optischen «Trapping» im Zu- sammenhang stehen, und mit Photobleichung bei derartigen Verfahren. Bei denvon Van Dijk et al. durchgeführten Experimenten wird ein mit einem ersten Laser («trapping laser») gehaltenes Molekülmit einem zweiten La- ser zur Fluoreszenz angeregt (fluorescence excitation laser). Es wurde be- fürchtet, dass die hohe Intensität des «trapping lasers» zu verstärkter Pho- tobleichung führen könnte. Van Dijk et al. 1995 führen in dem in der Replik RZ 288 angesprochenen überbrückenden Paragraphen auf Seite 6482, linke auf rechte Spalte (dieser Abschnitt geht bis zum ersten Satz auf Seite
O2019_007 Seite 80 6483 und schliesst Fig. 6 ein)in seinem Fall die Verringerung des Photob- leachings auf die reduzierende Wirkung des Antioxidans auf das durch die doppelte Einstrahlung und Mehrfachanregung gebildete Radikalkation (» dye cation») zurück. Diese Wirkung des Antioxidans hängt nicht von der Anwesenheit von Sauerstoff ab, und Van Dijk et al. 1995 schliessen, dass keine Triplett- Zustände (und somit auch nicht die Bildung von Singlett-Sau- erstoff) involviert sind. Das Photobleaching, das Van Dijk et al. 1995 mit u.a. Ascorbinsäure verringern kann, ist also nicht das üblich verstandene Photobleaching von Fluorophoren, das typischerweise Singlett-Sauerstoff involviert. Die Fluoreszenzdetektion gemäss der WO 073 arbeitet nicht nach dem in Van Dijk et al. 1995 verwendeten Prinzip der doppelten Ein- strahlung für Trapping.Auch deshalb würde der Fachmann Van Dijk et al. 1995 nicht beiziehen. Selbst wenn der Fachmann das Dokument Van Dijk et al. 2004ausgehend von WO 073 hinzuziehen würde, würde es nicht ohne erfinderische Tätig- keit zur Lösung des objektiven technischen Problems führen. Die Übertrag- barkeitder Erkenntnisse aus Van Dijk et al. 2004 mit dem Verfahren ge- mäss WO 073 ist für den Fachmann nicht erkennbar. Der Fachmann weiss nicht, ob die im spezifischen Zusammenhang der Trapping-Technologie gefundenen Vorteile auch im Zusammenhang mit der einfachen Fluores- zenzdetektion in einem Verfahren gemäss der WO 073 erhalten werden können. Beim Verfahren gemäss der WO 073 geht es im Gegensatz zu Van Dijk et al. 2004 nicht darum, das gleiche System mehrfach oder konti- nuierlich über lange Zeit anzuregen, sondern jeweils nach jedem Synthe- seschritt (Zyklus) ein neues Fluoreszenzmolekül anzur egen. Noch weniger kann der Fachmann erkennen, dass diese Vorteile des Verfahrens gemäss Van Dijk et al. 2004auch unter den spezifischen chemischen Bedingungen von SBS gemäss WO 073 erhalten werden könnenund vor allem auch die Schädigung des DNA-Einzelstrangs (Template) reduziert werden kann. Die Kombination von WO 073 und Van Dijk et al. 1995 ist daher nicht na- heliegend, weil der Fachmann ausgehend von WO 073 Van Dijk et al. 1995 nicht beiziehen würde, und wenn er es dennoch täte, würde der Fachmann nicht erkennen, das die Ergebnisse von Van Dijk et al. 1995 auf die chemi- schen und physikalischen Bedingungen gemäss WO 073 übertragbar sind und die in der EP 412 beschriebenen unerwarteten Wirkungen zeigt.
O2019_007 Seite 81 Erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 00/18957 66. In einem zweiten Ansatz argumentiert die Beklagte mangelnde erfinderi- sche Tätigkeit ausgehend von WO 957, und kombiniert dabei als Sekun- därdokument mit der wissenschaftlichen Publikation Dittrich et al., Photo bleaching and stabilization of fluorophores used for single-molecule analy- sis with one- and two-photon excitation,Appl. Phys. B 2001), 829-837 (in der Folge Dittrich et al. 2001). 67. Die WO 957 betrifft ein Verfahren zur Amplifikation beziehungsweisezur Sequenzierung von Nukleinsäuren, wobei ein Kolonieprimer eingesetzt wird, der mit der Nukleinsäure hybridisiert, beide an einem Träger befestigt werden, und anschliessend die Nukleinsäure unter Ausbildung von Kolo- nien amplifiziert wird, sowie gegebenenfalls anschliessend eine Sequenz- bestimmung an dieser Kolonie durchgeführt wird. Die Beklagte bezieht sich hinsichtlich der Offenbarung des Sequenzierverfahrens in der Tabelle der Klageantwort RZ 448 und in der Klageantwortbeilage41 spezifisch au f Seite 31, Zeile 16 bis Seite 32, Zeile 8. Diese Passage offenbart sämtliche Merkmale des Anspruchs 1 der EP 412 mit Ausnahme des Merkmals, dass die Detektion in Anwesenheit eines Puffers durchgeführt wird, der Ascor- binsäure oder ein Salz davon umfasst. Es gibt dabei verschiedene Ausführungsbeispiele, unter anderem Bei- spiel 4, bei dem ein DNA-Template zusammen mit einem Oligonukleotid an einem Glasträger befestigt wird (S. 56:23-S. 66:26). Unter anderem wird dabei die Anzahl der durch das Template erzeugten Kopien jeder Kolonie durch Fluoreszenzdetektion überprüft, wobei aber nicht angegeben wird, wie dabei konkret vorgegangen wird. Es gibt einen Hinweis, dass ein Anti-Bleichmittel («anti-bleaching reagent») eingesetzt wurde(S. 66:19-23), ohne dass erkennbar wäre, um was für ein chemisches System es sich dabei handelt.Im Zusammenhang mit diesem Unterschied ist festzuhalten, dass die einzige Textstelle mit dem Hinweis auf ein Anti- Bleichmittelbei einer Fluoreszenzdetektion bei Beispiel 4 ge- geben wird, und bei Beispiel 4 geht es nicht um ein Sequenzierverfahren mit den anspruchsgemässen Schritten, sondern nur um die Fluoreszenz- bestimmung der Anzahl Kopien in jeder Kolonie. Eine Sequenzierung im Zusammenhang mit Fluoreszenzdetektion wird bei diesem Beispiel nicht erwähnt.
O2019_007 Seite 82 Die Offenbarung des Anti-Bleichmittels in WO 957 erfolgt daher nicht im Zusammenhang mit einem SBS-Verfahren. Es fehlen die anspruchsge- mässen Schritte (a) Inkorporation und (b) Detektion. Die Beklagte gibt nicht an warum die im Rahmen von Beispiel 4 im Zusam- menhang mit einer Bestimmung der Anzahl Kopien einer Kolonie verwen- dete Fluoreszenzdetektion mit einem Anti-Bleichmittelgleichermassen An- wendung finden kann oder soll, wenn eine Sequenzbestimmung gemäss besagter Passage von Seiten 31/32 durchgeführt werden soll. Damit ist dem Dokument WO 957 keine unmittelbare und eindeutige Of- fenbarung eines Anti- Bleichmittels während einer zyklischen Sequenzbe- stimmung zu entnehmen. Die Entgegenhaltung WO 957 ist daher weiter weg von der beanspruchten Erfindung als WO 073, weil das von WO 957 offenbarte Sequenzierverfah- ren überhaupt kein Antioxidans oder Sauerstofffänger mitverwendet, noch wenigerunter Verwendung einer Pufferlösung, die das Antioxidans oder den Sauerstofffänger enthält. Dennoch lässt sich als objektive Aufgabe ausgehend von WO 957 die gleiche Aufgabe wie ausgehend von WO 073 formulieren, nämlich die Bereitstellung eines verbesserten Sequenzierver- fahrens und einesKits zur Verwendung in einem derartigen Verfahren, bei dem die Identität der eingebauten Nukleotide über mehrere Zyklen mit ei- ner geringen Fehlerquote mit hoher Empfindlichkeitbestimmt werden kann. 68. Die wissenschaftliche Publikation Dittrich et al. 2001 ist aus dem Gebiet der Physik, auch was das Publikationsorgan Applied Physics B anbelangt, und betrifft entsprechend allgemeine physikalisch-spektroskopische For- schung. Es wird zwar im Zusammenhang mit der beschriebenen Einzelmo- lekül-Fluoreszenzspektroskopie auf Anwendungen im Bereich der Biologie allgemein hingewiesen (S. 829). Hinweise auf spezifische biologische Sys- teme, für die die Resultate dieser Publikation relevant sein könnten, gibt es aber nicht. Insbesondere gibt es keine Hinweise auf Fluoreszenzmessun- gen an entsprechend markierten, geschweigedenn laufend synthetisier- ten, DNA-Molekülenoder SBS-Techniken. Die Publikation adressiert gemäss Zusammenfassung Probleme, die im Zusammenhang mit Einzelmolekül-Fluoreszenzspektroskopie, insbeson-
O2019_007 Seite 83 dere konfokale Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FCS) und Zwei- quantenanregung stehen. Bei den durchgeführten Experimenten geht es immer um Zweiquantenanregung. Gemäss ständiger Rechtsprechung des europäischen Patentamts, der diesbezüglich gefolgt wird, berücksichtigt der Fachmann naheliegend Do- kumente des gleichen Gebiets wie das Ausgangsdokument, der benach- barten Gebiete sowie Dokumente von übergeordnetem generellerem Ge- biet, wenn dort die gleichen oder ähnlichen Probleme angesprochen wer- den. 46 Es handelt sich bei der Publikation Dittrich et al. 2001 jedoch weder um eine Publikation des gleichen Gebietes wie jenes des Ausgangsdoku- ments, noch eines benachbarten Gebietes oder eines übergeordneten Ge- bietesmit gleicher oder ähnlicher Fragestellung. Die Fluoreszenzdetektion gemäss der WO 957 arbeitet auch nicht nach dem in Dittrich et al. 2001 verwendeten Prinzip der Zweiquantenanregung oder der FCS. Bei der Suche nach der Lösung der objektiven technischenAufgabe gibt es entsprechend für den Fachmann keine Motivation, ein Dokument wie Dittrich et al. 2001 beizuziehen, denn im Ausgangsdokument wird das Problem von Photobleichungbei einem sequenziellen Synthesev erfahren zur Sequenzierung nicht angesprochen, und aus den in E. 65 genannten Gründen würde der Fachmann das Problem der Photobleichung im Zu- sammenhang mit SBS-Verfahren gar nicht als solches erkennen. Bereits der Beizug des Dokuments Dittrich et al. 2001 würde entsprechend erfinderische Tätigkeit erfordern. Selbst wenn der Fachmann die EntgegenhaltungDittrich et al. 2001 aus- gehend von WO 957 hinzuziehen würde, gäbe es keinen Hinweis, ohne erfinderische Tätigkeitzur beanspruchten Lehre zu gelangen. Zunächst müsste der Fachmann ausgehend von der WO 957 erkennen, dass die Zugabe des Anti-Bleichmittelsfür die Fluoreszenzdetektion aus dem Beispiel 4 auch im Zusammenhang mit dem im gleichen Dokument an besagterStelle von Seiten 31/32 offenbarten Sequenzierungsverfahren
46 T 176/84 vom 22. November 1985, Leitsatz; T 195/84 vom 10. Oktober 1985, Leitsatz.
O2019_007 Seite 84 mit Zyklen mit fluoreszenzmarkierten DNA-EinzelsträngenAnwendung fin- den könnte. Dazu gibt es keine Hinweise, und solche Hinweise werden von der Beklag- ten auch nicht vorgetragen. Zudem ist die Übertragbarkeitder Erkenntnisse aus Dittrich et al. 2001auf ein Verfahrengemäss der WO 957 für den Fachmann nicht erkennbar. Der Fachmann weiss nicht, ob die im spezifischen Zusammenhang der Zwei- quantenanregung oder der FCS-Technologie gefundenen Vorteile auch im Zusammenhang mit der einfachen Fluoreszenzdetektion in einem Verfah- ren gemäss der WO 957 erhalten werden können. Beim Verfahren gemäss der WO 957 (das aber wie dargelegt bereits durch eine Kombination von mehreren Textstellen im Ausgangsdokument zu konstruieren wäre) geht es im Gegensatz zu Dittrich et al. 2001nicht darum, das gleiche System mehr- fach oder kontinuierlich über lange Zeit anzuregen, sondern jeweils nach jedem Syntheseschritt (Zyklus) ein neues Fluoreszenzmolekül anzuregen. Noch weniger kann der Fachmann erkennen, dass diese Vorteile von Dit- trich et al. 2001auch unter den spezifischen chemischen Bedingungen ei- nes zyklischen Synthese- und Sequenzierungsverfahrens im Sinne von SBS-Verfahrenerhalten werden können, und vor allem auch nicht, dass die Schädigung des DNA-Einzelstrangs(Template) reduziert werden kann. 69. Die Beklagte verweist im Zusammenhang mit dem Angriff ausgehend von WO 957 auch auf Van Dijk et al. 2004und auf Song et al. 1995. Abgesehendavon, dass substanziierte Verweise auf spezifische Textstel- len in Van Dijk et al. 2004 und Song et al. 1995 fehlen, gilt das vorne im Zusammenhang mit der Offenbarung von van Dijk et al. 2004 und seiner Kombination mit dem Ausgangsdokument WO 073 dargelegte für die Kom- bination von Van Dijk et al. 2004mit WO 957 mutatis mutandis. Der Fach- mann würde auch ausgehend von der WO 957 nicht ohne erfinderische Tätigkeitauf dieses Sekundärdokument zurückgreifen, weil in diesem in einem völlig anderen Gebiet eine andere Detektionstechnologie beschrie- ben wird. Dem Dokument Song et al. 1995 kann weder ein Hinweis auf Ascorbin- säure entnommen werden, noch Hinweise auf einen Detektionspuffer im Zusammenhang mit fluoreszenzmarkierter DNA, geschweige denn einen Hinweis auf SBS-Verfahren.
O2019_007 Seite 85 Ausgehend von WO 957 kombiniert mit Dittrich et al. 2001, Van Dijk et al. 2004 oder Song et al. 1995beruhtder beanspruchte Gegenstand deshalb auf erfinderischer Tätigkeit. Erfinderische Tätigkeit ausgehend von Braslavsky et al.2003 70. In einem dritten Ansatz argumentiert die Beklagte mangelnde erfinderische Tätigkeit ausgehend von Braslavsky et al. 2003 und kombiniert dabei als Sekundärdokument mit der wissenschaftlichen Publikation Van Dijk et al. 2004 oder mit Dittrich et al. 2001. 71. Die wissenschaftliche Publikation Braslavsky et al. 2003 beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der Sequenzinformation von DNA an einzelnen Molekülen(Titel). Dabei wird so vorgegangen, dass der zu untersuchende einzelsträngigeDNA-Abschnitt mit einem mit Cy3-fluoreszenzmarkierten Primer gepaart wird und anschliessend an einer Oberfläche immobilisiert wird (Kapitel «Sample Preparation»). Für die Sequenzierung werden zunächst die an der Oberfläche befestigten DNA-Abschnitte über die Einstrahlung mit grünem Laserlicht lokalisiert (das grüne Laserlicht aktiviert die Fluoreszenz von Cy3 am Primer)und anschliessend wird die Fluoreszenzmarkierung am Primer wiederum durch Einstrahlung mit dem grünen Laser gebleicht, d.h. die Fluoreszenzmarkie- rung am Primer sozusagen «gelöscht» (Kapitel beginnend im unteren Ab- satz der rechten Spalte auf S. 3961 sowie Fig. 3a).
O2019_007 Seite 86 Abbildung 9: Schematische Darstellung der Verdoppelung des Einzelstrangs während der ersten Schritte der Sequenzierung (Fig. 3a aus Braslavsky et al. 2003) Anschliessend wird ein mit Cy3-fluoreszenzmarkiertes Nukleotid-Triphos- phat zusammen mit Polymerase zugegeben, bis es direkt oder indirekt am Primer und gepaart angebunden an den DNA-Abschnitt eingebaut ist (vgl. Fig. 3a Zeile 2). Danach wird die Kette bis zum nächsten A oder G im Ein- zelstrang (Template) verlängert und umgestellt auf ein komplementäres Cy5-fluoreszenzmarkiertes Nukleotid-Triphosphat. Dessen erfolgter Ein- bau wird ebenfalls über die Einstrahlung mit grünem Laser detektiert, wo- bei aber die Fluoreszenz des Cy5- Farbstoffs nicht direkt angeregt wird, sondern zunächst der Cy3-Farbstoff des ersten Cy3-fluoreszenzmarkierten Nukleotid-Triphosphats als Spender angeregt, die Anregung lokal übertra- gen auf den neu eingebauten Cy5- Farbstoff ( über Einzelpaar-Foerster- Energieübertragung) und die Fluoreszenz von letzterem zur Identifikation detektiert wird (vgl. Fig. 3a Zeile 3). Um die Photobleichung zu verringern, wird bei jeder grünen Bestrahlung – ausser bei der absichtlichen Löschung des Cy3-Primers – ein Sauerstoffabsorptionssystem («oxygen scavenging system») hinzugefügt. Der Cy5- Akzeptor fluoresziert nach Aufnahme der Anregungsenergie vom Cy3-Donor, was die Identifikation des eingebauten Nukleotids ermöglicht. Bei Braslavsky et al. 2003 wi rd also der Cy3-Donor bei jedem Zyklus, der den Einbau eines Cy5-markierten Nukleotids bein- haltet, in Anwesenheit des Sauerstoffabsorptionssystems mit Grün belich- tet. Der ständig vorhandene Cy3-Donor wird also mehrmals mit Grün be- lichtet. Der Cy5-Akzeptor jedes neu eingebauten Nukleotids wird bei des- sen Identifikation nicht mit rotem Laserlicht belichtet, er wird stattdessen
O2019_007 Seite 87 mittels der Einzelpaar- Foerster-Energieübertragung vom belichteten Cy3- Donor zur Fluoreszenz angeregt (vg. Fig. 3a Zeilen 2 und 3). Erst nach erfolgter Identifikation jedes neu eingebauten Cy5-markierten Nukleotids wird sein Cy5-Akzeptor durch Bleichen mit rotem Laserlicht in Abwes enheit des Sauerstoffabsorptionssystems zerstört. Jeder neu eingebaute Cy5- Ak- zeptor wird also nur einmal mit Grün belichtet und anschliessend nur ein- mal mit Rot belichtet ( vgl. Fig. 3a Zeile 4) . Der ständig vorhandene Cy3- Donor erfährt bei dieser Zerstörung des Cy5-Donors die rote Belichtung mit, soll aber gegenüber rotem Licht unempfindlich sein. Angaben zur che- mischen Natur des Sauerstoffabsorptionssystems werden keine gemacht, sondern nur ein Hinweis auf eine Literaturstelle (ref. 27) gegeben. Abbildung 10: Fig. 3b und caus Braslavsky et al. 2003 Der von der Klägerin in der Replik RZ 304 behauptete Widerspruch zwi- schen dem in diesem Dokument erwähnten Bleichen und der Anwesenheit eines Sauerstoffabsorptionssystems während der Einstrahlung mit grünem Laserlicht bei den Identifikationsschritten mit Einzelpaar-Foerster-Energie- übertragung gibt es entsprechend nicht, denn absichtliches Bleichen er- folgt bei Einstrahlung mit grünem Laser nur für den Cy3- Farbstoff am Pri-
O2019_007 Seite 88 mer für die Lokalisierung des Templatesund anschliessend bei Einstrah- lung mit grünem Laser nicht mehr. Das absichtliche Bleichen in den folgen- den Schritten erfolgt durch Einstrahlung mit rotem Laser gezielt nur für die selektive Löschung der Cy5-Farbstoffe.Anwesenheit des Sauerstoffab- sorptionssystems beim Belichten mit Grün einerseits und Bleichen mit Rot anderseits betreffen verschiedene Unterschritte innerhalb des einzelnen Zyklus. Braslavsky et al. 2003 setzt innerhalb jedes einzelnen Zyklus beim Belichten mit Grün ein erstes Medium mit Sauerstoffabsorptionssystem und beim anschliessenden Belichten mit Rot ein zweites Medium ohne Sauerstoffabsorptionssystemein. Somit offenbart Braslavsky et al. 2003 alle Merkmale des geltend gemach- ten Anspruchs 1, mit der Ausnahme, dass der Detektionsschritt nicht in ei- ner Pufferlösung mit Ascorbinsäure oder einem Salz davon ausgeführt wird, sondern in Anwesenheit eines nicht näher bestimmtenSauerstofffän- gers (D ie Referenz 27 aus Braslavsky et al. 2003 wurde von der Klägerin als Beilage 60 verspätet eingereichtund wird weder als echtes noch als unechtes Novum berücksichtigt). Im Ausgangsdokument Braslavsky et al. 2003wird die Zugabe eines Sau- erstofffängers nicht nur erwähnt, sondern auch experimentell umgesetzt. Es fehlen aber Angaben dazu, ob die Signalintensität über mehrere Zyklen stabil bleibt und wie hoch die Fehlerquote nach mehreren Zyklen ist. Wie vorne, E.644 dargelegt, führt die Zugabe spezifisch von Ascorbinsäure zu einer geringeren Fehlerquoteund zu einem geringeren Signalintensitäts- verlust über mehrere Zyklen. Entsprechend lautet die zu lösende Aufgabeauch hier, ein verbessertes Sequenzierverfahren und ein entsprechendes Kit zur Verwendung in einem solchen Sequenzierverfahren bereitzustellen, bei dem die Identität der ein- gebauten Nukleotide über mehrere Zyklen mit einer geringen Fehlerquote mit geringerem Signalintensitätsverlustt bestimmt werden kann. 72. Van Dijk et al. 2004 beschäftigt sich ebenfalls mit der Verhinderung von Photobleichen bei Fluoreszenz, und vergleicht dabei verschiedene Mög- lichkeiten für deren Verhinderung, konkret Entgasen,Zugabe von DTT so- wie Zugabe von Ascorbinsäure (siehe insbesondere Tabelle 1). Dabei ist aber festzuhalten, dass die Resultate für den verwendeten speziellen Auf- bau gegeben werden, bei dem nicht einfach nur Fluoreszenz ausgelöst wird, sondern bei dem ganz gezielt mit zwei Lasern gearbeitet wird, eben
O2019_007 Seite 89 mit einem Laser zur Lokalisierung des Farbstoffs («trapping laser») und mit einem Fluoreszenz auslösenden Anregungslaser («fluorescence excitation laser»). Es wird ausdrücklich ausgeführt, dass die Resultate für diese spe- zielle Situation gegeben werden (S. 6480, linke Spalte, 2. Absatz). Geht man davon aus, dass ausgehend von Braslavsky at al. 2003 der Fachmann das Dokument Van Dijk et al. 2004 naheliegend beiziehen würde, so würde er aus diesem Dokument erkennen, dass er als «oxygen scavenger» entweder Ascorbinsäure oder DTT einsetzen kann. Für die speziellen Bedingungen mit den zwei Lasern scheinen beide Systeme As- corbinsäure und DTT geeignet zu sein. A ngesichts der unterschiedlichen Konzentrationen ist aber nicht eindeutig klar, welches der beiden Systeme effektiv wirksamer ist. Ausgehend von Braslavsky at al. 2003 könntedamit der Fachmann tat- sächlich die Ascorbinsäure aus Van Dijk et al. 2004 als Sauerstoffabsorpti- onssystemin Betracht ziehen. Er würdedies aber nicht, weil er einerseits erkennt, dass es keine eindeutige Präferenz für Ascorbinsäure in Van Dijk et al. 2004 gibt, und weil andererseits nicht klar ist, ob die Verhinderung von Photobleichen unter den speziellen Bedingungen der Einstrahlung mit zwei Lasern gemäss Van Dijk at al. 2004 auf die Situation der einfachen Einstrahlung mit FRET gemäss Braslavsky et al. 2003 übertragbar ist. Im Zusammenhang mit der Kombination dieser beiden Dokumente ist nun entscheidend, dass, wie vorne in E. 64 dargelegt, nachgewiesen werden konnte, dass nicht nur ein gegebenenfalls auftretendes Photobleichen, sondern eben und vor allem auch eine Photodamage, d. h. eine Schädi- gung des DNA-Template, durch die Zugabe von Ascorbinsäure verhindert werden kann. Eine solcheWirkung wird in keinem der beiden Dokumente erwähnt und ergibt sich auch nicht implizit aus einem der Dokumente. Diese zusätzliche Wirkung wird entsprechend auch durch keines der beiden Dokumente na- hegelegt. Es stellt sich dann die Frage, ob dieser zusätzliche Effekt nur als Bonusef- fekt qualifiziert, wie die Beklagte in der Duplik RZ 135 meint. Der Recht- sprechung des europäischen Patentamts folgend kann das Vorliegen von erfinderischer Tätigkeit wegen eines Bonuseffekts nur dann verneint wer- den, wenn eine Einbahnstrassensituation vorliegt, d.h. wenn für die unter Berücksichtigung der Primärüberlegungen getroffene Auswahl für den
O2019_007 Seite 90 Fachmann nur eine einzige Möglichkeit bestand, und wenn dann die zu- sätzlich geltend gemachte Wirkungautomatisch auftritt. 47 Vorliegend hiesse das, dass ein Bonuseffekt gegeben wäre, wenn für den Fachmann ausgehend vom Primärdokument Braslavsky at al. 2003 bei Kombination mit Van Dijk at al. 2004 die Auswahl von Ascorbinsäure für die Verhinderung von Photobleichen die einzig ernsthaft in Betracht gezogene von verschiedenen Möglichkeiten darstellt (Einbahnstrassensituation), und der zusätzliche Effekt der Verhinderung von Photodamage dann gewisser- massen als Begleiterscheinung automatisch auftritt. Dies ist aber wie vorstehenddargelegt nicht der Fall, denn der Fachmann würde ausgehend von Braslavsky at al. 2003 bei Kombination mit Van Dijk at al. 2004 nicht allein die Verwendung von Ascorbinsäure ernsthaft in Be- tracht ziehen,sondern genauso DTT. Eine eindeutige Präferenz für Ascor- binsäure ist nicht erkennbar. Erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 00/70073, WO 00/18957 o- der Braslavsky et al. 73. In einem vierten Ansatz argumentiert die Beklagte mangelnde erfinderi- sche Tätigkeit ausgehend von WO 073, WO 957 oder Braslavsky et al. 2003, und kombiniert dabei als Sekundärdokument mit WO 02/086165 (in der Folge WO 165) oder WO 2004/085546 A1 (in der Folge WO 546), oder Parshad et al., Fluorescence light-induced chromosome damage and its prevention in mouse cells in culture,PNAS 1978, S. 1830-33 (in der Folge Parshad et al. 1978). 74. Aus den, E. 70- 72 ergibt sich, dass von den drei im vierten Ansatzvorge- tragenen Ausgangsdokumenten die EntgegenhaltungBraslavksy at al. 2003der geeignetste Ausgangspunkt für die Beurteilungder erfinderischen Tätigkeit ist, da in diesem Dokument konkret ein repetitives Sequenzierver- fahren mit Fluoreszenzdetektion einzelner eingebauter Nukleotide be- schrieben wird, und die Zugabe eines «oxygen scavenger systems» zur Verhinderung von Photobleichen beschrieben wird.
47 T 192/82 vom 22. März 1984, Leitsatz, sowie T 1936/13 vom 27. Juni 2017, E. 2.4.3.
O2019_007 Seite 91 Die folgende Diskussion beschränkt sich deshalb auf die Diskussion aus- gehend von Braslavsky et al. 2003. Zu Unterschied und objektiver Aufgabe ausgehend von diesem Dokument sei auf die Diskussion vorne verwiesen, d.h. die zu lösende Aufgabe be- steht darin, ein verbessertes Sequenzierverfahren und ein entsprechendes Kit zur Verwendung in einem solchen Sequenzierverfahren bereitzustellen, bei dem die Identität der eingebauten Nukleotide über mehrere Zyklen mit einer geringen Fehlerquote mit hoher Empfindlichkeitbestimmt werden kann. 75. Die Frage, ob der Fachmann ausgehend von Braslavsky et al. 2003 oder WO 073 die WO 165 beiziehen würde, kann offenbleiben, denn geht man davon aus, dass er das Dokument beiziehen würde, würde er aus diesem Dokument nicht mehr als auf Seite 12, letzter Absatz überbrückend und auf die nächste Seite eine lange Liste von möglichen Antioxidantienentneh- men. Dabei wird Ascorbinsäure in dieser langen Liste ohne besondere Be- vorzugung erwähnt. Wie vorne dargelegt(E. 64) , gibt es den zusätzlichen unerwarteten Effekt der Verhinderung von Photodamage. Auch bei Berücksichtigung von WO 165 liegt ausgehend von Braslavsky et al. 2003 kein Bonuseffekt vor, denn wie bei der Kombination mit Van Dijk et al. 2004 (hier sogar noch eindeuti- ger) liegt keine Einbahnstrassensituation vor, da in der WO 165 Ascorbin- säure ohne Bevorzugung in einer langen Liste genannt wird. Entsprechend kann die Kombination von Braslavsky et al. 2003 oder WO 073 mit WO 165 die beanspruchte Erfindung nicht nahelegen. 76. Analog gilt dies auch für die WO 546. Auch bei diesem Dokument geht es nur um die Verringerung von Photobleichung, nicht um Photodamage. Auch hier findet sich auf Seite 9 nur eine lange Liste von möglichen Mitteln zur Verhinderung der Fluoreszenzintensität und der von der Beklagten zu- sätzlich angezogene Anspruch 35 ist, insbesondere bei Betrachtung der Ansprüche 33-35, nichts anderes als diese Liste, und in dieser Liste wird Ascorbinsäure ohne besondere Bevorzugung erwähnt. Aus den im Zusammenhang mit der WO 165 dargelegten Gründen beruht auch bei Beizug von WO 546, sofern dieser überhaupt erfolgen würde, der
O2019_007 Seite 92 Gegenstand des geltend gemachten Anspruchs auf erfinderischerTätig- keit. 77. Auch beim Dokument Parshad et al. 1978kann offenbleiben, ob der Fach- mann dieses Dokument hinzuziehen würde. Wenn er dies täte, würde er feststellen, dass es hier um fluoreszenzinduzierte Chromosomenschädi- gung geht, und nicht um ein Sequenzierverfahren wie im Ausgangsdoku- ment. Dieses Dokument beschäftigt sich mit der Beschädigung von Chromatiden in Zellen in einem speziellen Medium durch Fluoreszenzlicht bei einer Be- strahlungsdauer von 20 Stunden (siehe Zusammenfassung). Dies bedeu- tet, dass es in diesem Dokument um eine völlig andere Technologie geht als bei jedem der von der Beklagten verwendeten Ausgangsdokumente. Es geht nicht um ein Sequenzierverfahrenund schon gar nicht um eines, bei dem Fluoreszenzfarbstoffe für die Sequenzierung in die DNA eingebaut werden. Damit gehört das Dokument Parshad et al. 1978 weder zum gleichen Ge- biet wie die Ausgangsdokumente, noch zu einem benachbarten Gebiet noch zu einem übergeordneten generellen Gebiet mit der gleichen Zielset- zung. Der Fachmann würde entsprechend dieses Dokument als Sekun- därdokument nicht ohne erfinderisch tätig zu sein beiziehen. Selbst wenn es beiziehen würde, würde er dann feststellen, dass er daraus keine sinnvollen Erkenntnisse für die Verbesserung der Lehre des Aus- gangsdokuments gewinnen kann. Bei einem Sequenzierverfahren mit Ein- bau von Bausteinen mit Fluoreszenzfarbstoffen werden die einzelnen und isolierten Moleküle optisch ausgelesen, wobei kurzzeitig für die Identifika- tion angestrahlt wird und die Fluoreszenz detektiert wird. Im Gegensatz dazu wird in diesem Sekundärdokument Parshad et al. 1978 nicht mit Licht zur Erzeugung von Fluoreszenz in der Probeangeregt, sondern vielmehr wird als Lichtquelle eine Fluoreszenzlichtquelleeingesetzt. Obwohl der Ti- tel glauben machen könnte, dass es im Sekundärdokument um etwas Ähn- liches geht wie im Primärdokument, ist das bei genauer Betrachtung über- haupt nicht der Fall, weil im Sekundärdokument die Einstrahlung nicht mit dem Ziel der Erzeugung von Fluoreszenz erfolgt. Weiter werden in diesem Sekundärdokument nicht einzelne Stränge durch kurzzeitige Einstrahlung analysiert, sondern es wird geschaut, inwiefern
O2019_007 Seite 93 eine kontinuierliche Einstrahlung über eine Zeitdauer von 20 Stunden, wie sie in einem Sequenzierverfahren offensichtlich niemals zur Anwendung käme, Chromatiden in einer Zelle, d. h. in ihrem natürlichen, in entspre- chende Proteine und andere Biomoleküle eingebetteten, Umfeld auf diese Einstrahlung reagieren. Dass die Wirkung von Ascorbinsäure in diesem völlig anderen Umfeld auch nur schon ähnlich sein könnte, wie wenn As- corbinsäure bei einem Sequenzierverfahren eingesetzt würde, kann nicht erkannt werden. Eine direkte Übertragbarkeit von Erkenntnissen aus diesem Sekundärdo- kument auf das Verfahren gemäss Primärdokument kann der Fachmann entsprechend nicht annehmen. Ausgehend vom Dokument Braslavsky et al. 2003 und auf der Suche nach einem geeigneten Sauerstoffabsorptions- system würde der Fachmann beim Blick in dieses Sekundärdokument nicht ohne erfinderische Tätigkeiterkennen, dass die dort in einem anderen Zu- sammenhang eingesetzt Ascorbinsäure als Sauerstoffabsorptionssystem im Verfahren gemäss Ausgangsdokument besondersvorteilhaft wäre. Entsprechend kann auch die Kombination mit Parshad et al. 1978 die be- anspruchte Erfindung nicht nahelegen. Erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 00/06770 78. In einem fünften Ansatz argumentiert die Beklagte mangelnde erfinderi- sche Tätigkeit ausgehend von WO 770 und kombiniert dabei als Sekun- därdokument mit Van Dijk et al. 2003 oder Dittrich et al. 2001. Sie bezieht sich dabei wesentlich auf die Ausführungen in der Entscheidung der Ein- spruchsabteilung. 79. Die WO 770 beschreibt eine Vorrichtung für die Einzelmolekülspektrosko- pie, bei der die einzelnen Moleküle an einem stationären Träger fixiert sind (Zusammenfassung und Anspruch 1 sowie Seite 5:25). Die einzelnen Mo- leküle werden fluoreszenzmarkiert und es wird beschrieben, dass die Tech- nologie für ein Sequenzierverfahren von Polynukleotiden eingesetzt wer- den kann (S. 9:3-23). Dabei weist das Verfahren an einer Template-Nukle- insäure folgende, sich wiederholende Schritte auf: Einbau eines fluores- zenzmarkierten Nukleotids zu einem komplementären Strang und optische Bestimmung des eingebauten Systems nach Entfernung der fluoreszenz-
O2019_007 Seite 94 markierten Reagenzien (S. 9:11- 23). Um nachzuweisen, dass die Fluores- zenz durch ein einzelnes Molekül verursacht wird, wird auf den auf Pho- tobleichungzurückzuführenden Signalabfall abgestellt(S. 15:23-28 sowie S. 17:16-25). Damit unterscheidet sich der beanspruchte Gegenstand, wie dies in der Entscheidung der Einspruchsabteilung vom 30. November 2015 korrekt festgehalten wird, von der Offenbarung der WO 770 dadurch, dass die Be- stimmung der Identität der eingebauten Nukleotide in einem Puffer durch- geführt wird, der Ascorbinsäure oder ein Salz davon enthält. 80. Die Zugabe von Ascorbinsäure führt nachweislich dazu, dass das Fluores- zenzsignal in einem SBS-Verfahren auch über mehrere Zyklen stabil bleibt und Fehlerquote bei der Identitätsbestimmung daher sinkt (vorne, E.64). Die WO 770 offenbart Fluoreszenzdetektion, nicht aber, dass das Fluores- zenzsignal über mehrere Zyklen durch die Zugabe von irgendwelchen Che- mikalien verbessert werden könnte. Im Gegenteil, bei der WO 770 beruht die Detektion gerade darauf, dass das Photobleichungdazu verwendet wird, das Nutzsignal (eines einzelnen Moleküls) vom Störsignal (mehrerer Moleküle) zu unterscheiden. Wegen der nachgewiesenen technischen Wirkungkann die Aufgabe nicht als Bereitstellung einer Alternative formuliert werden.Sie kann aber auch nicht formuliert werden als Bereitstellung einer höheren Signalintensität über mehrere Zyklen, da eine derartige Fragestellung bereits einen Hin- weis gibt, der der WO 770 nicht entnommen werden kann. Die zu lösende Aufgabebesteht daher darin, ein verbessertes Sequenzier- verfahren und ein entsprechendes Kit zur Verwendung in einem derartigen Verfahren bereitzustellen, bei dem die Identität der eingebauten Nukleotide auch über mehrere Zyklen mit geringer Fehlerquote mit hoher Empfindlich- keit bestimmt werden kann (so ähnlich auch die Einspruchsabteilung). 81. Aus den bereits ausführlich dargelegten Gründen hat der Fachmann keine Motivation, überhaupt Van Dijk et al. 2004beizuziehen, um die technische Aufgabe zu lösen. Bei SBS-Verfahren stellt sich das Problem der Photo- bleichung – bei angemessen eingestellter Lichtintensität – gar nicht, ent- sprechend würde der Fachmann auch keine Massnahmen zur Reduktion der Bleichung in Betracht ziehen.
O2019_007 Seite 95 Selbst wenn der Fachmann das Dokument Van Dijk et al. 2004ausgehend von WO 770 hinzuziehen würde, würde nichtohne erfinderischeTätigkeit zur beanspruchten Lehre gelangen. Die Kompatibilität der Erkenntnisse des Dokuments Van Dijk et al. 2004 mit dem Verfahren gemäss WO 770 ist für den Fachmann nicht erkennbar. Im Gegenteil, die WO 770 lehrt explizit vom Dokument Van Dijk et al. 2003 weg («teaching away»). Bei der WO 770 geht es darum, gezielt Photoblei- chungdafür zu nutzen, das Signal der einzelnen markierten Nukleotide im einzelnen Molekül von Hintergrundsignalen zu unterscheiden. Die Zugabe eines Mittels zur Verhinderung von Photobleichungliefe diesem Prinzip ge- nau zuwider, entsprechend würde der Fachmann das Dokument Van Dijk et al. 2003bei der Suche nach einer Lösung zum obigen Problem verwer- fen. Auch die wissenschaftliche Publikation Dittrich et al. 2001 gilt dasselbe wie für Van Dijk et al. 2003. Da Photobleichung kein Problem darstellt, würde der Fachmann diese Publikation nicht beiziehen. Die Kompatibilität der Er- kenntnisse des Dokuments Dittrich et al. 2001mit dem Verfahren gemäss WO 770 ist für den Fachmann zudem nicht erkennbar. Im Gegenteil, die WO 770 lehrt aus den bei der Diskussion von Van Dijk et al. 2003 genann- ten Gründen von Dittrich et al. 2001 weg. 82. Zusammenfassend beruht der Gegenstand der geltend gemachten An- sprüche 1 und 15der EP 412 auf erfinderischer Tätigkeit. Verletzung 83. Die Beklagte hat in der Klageantwort darzulegen, welche Tatsachenbe- hauptungen der Klägerinim Einzelnen anerkannt oder bestritten werden (Art. 222 Abs. 2 ZPO). Klagepatent EP 578 84. In der Klageantwort bestreitet die Beklagte unter dem Titel «die angegriffe- nen Nukleotide, Reagenzien-Kits und Verfahren verletzen EP 578 nicht» ausschliesslich, dass die von der Klägerin vorgebrachten Beweismittel tauglich seien, eine Verletzung nachzuweisen. Auch in der Duplik, unter
O2019_007 Seite 96 dem Titel «keine Verletzung von EP 578», bestreitet die Beklagte aus- schliesslich, dass die Klägerin bewiesenhabe, dass das Klagepatent 578 verletzt sei (DuplikRZ 41 ff.; exemplarisch der Titel vor RZ 48 «Plaintiff fai- led to establishinfringement by MGl’s unlabelled dNTPs» (Hervorhebung hinzugefügt). Auf spezifische Frage des Präsidenten an der Hauptverhandlung, ob die Beklagte bestreite, eine Azidomethyl- Blockierungsgruppe zu verwenden, antwortete der Vertreter der Beklagten wörtlich «what I am saying is that it has not been proven that it is used». Damit fehlt es an einer eigentlichen Bestreitung der Verletzung. Die Be- klagte bestreitet zwar den Nachweis der Verletzung, aber nicht die Verlet- zung als solche. Als unbestrittene tatsächliche Behauptung bedarf die Be- hauptung, dass der Reagenzien-Kit «DNBSEQ- 500RS» (vormals «M GI- SEQ-500RS High throughput Sequencing Kit Model: PE 100») der Beklag- ten in den Schutzbereich des Klagepatents EP 578 fällt, daher keines Be- weises. 85. Erachtet man einen Beweis dennoch als notwendig, so ist er aus den im Fachrichtervotum genannten Gründen erbracht. Die Klägerin stützt sich zum Nachweis der Verletzung des Klagepatents EP 578 durch den Kit «MGISEQ-2000RS» auf eineAnalyse durch die Eu- rofins EAG Materials Sciences, LLC (in der Folge «Eurofins»). Die Resul- tate der Analyse sind in einer Erklärung von Mary Dothagevom 25. Juni 2019(«ErklärungDothage 2019») zusammengefasst und werden in einer Erklärung des Parteiexperten Dr. Floyd Romesbergvom gleichen Datum («Erklärung Romesberg2019» ) eingeordnet.Die Klägerin behauptet substantiiert die Nachmachung der einzelnen Merkmale der Ansprüche 1 und 25 unter Bezugnahme auf die Erklärung Dothage2019 und verwendet die Erklärung Romesberg2019 zur Bestätigung ihrer Position. Die Be- klagte bestreitet, dass diese Parteigutachten zum Beweis geeignet seien, sie behauptet aber nicht, dass die rapportierten Untersuchungen nicht mit den berichteten Ergebnissen durchgeführt worden seien. Die Beklagtebestreitet den Eingriff in den Schutzbereich von Klagepatent EP 578 einerseits mit dem Argument, das von der Klägerin für die Analyse
O2019_007 Seite 97 verwendete Reagenzien-Kit sei zum Zeitpunkt der Analyse bereits abge- laufen gewesen, entsprechend könne nicht mehr gewährleistet sein, dass die Produkteigenschaften zum Zeitpunkt der Analyse intakt gewesen seien. Dieses Argument überzeugt nicht. Die Beklagte legt noch nicht einmal dar, in welcher Hinsicht das Produkt nach Ablauf nicht mehr die für die Frage des Eingriffs in den Schutzbereich relevanten Eigenschaften aufweisen sollte. Es ist aus technischer Sicht nicht nachvollziehbar, inwiefern ein Pro- dukt dieser Art innerhalb von ein paar wenigen Monaten nach Ablauf des Ablaufdatums in eine verletzende Ausführungsformabbauen könnte. Der Berücksichtigung der Erklärungen Dothage 2019 und Romesberg 2019 steht dieses Argument entsprechend nicht entgegen. Zudem reicht die Klä- gerin in ihrer Replik Analysen von weiteren Mustern des gleichen Reagen- zien-Kits ein, die die gleichen Resultate zeigen(zweite Erklärung von Mary Dothage vom 8. Januar 2020, «ErklärungDothage 2020», und zweite Er- klärung von Floyd Romesberg vom 7. Mai 2020, «Erklärung Romesberg 2020» ). Weiter führt die Beklagte zu ihrer Verteidigung aus, dass die von der Klä- gerin vorgelegten Analysen keine eindeutigen Rückschlüsse auf die bean- spruchten Strukturen zuliessen, da der auf «click»-Chemie beruhende Test für die Identifikation von Azidgruppen ohne weiteres auch bei anderen Strukturen mit Azidgruppen, aber anderer Konnektivität als beansprucht, positive Resultateliefern könne, und weil die Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung-Analysen nur rudimentär seien, und die reine Existenz von Ausschlägen («Peaks»)für ein bestimmtes Verhältnis von Masse und Ladung nicht genügen könne für den Beweis der behaup- teten Azid-blockierten Nukleotide. Dazu ist zu bemerken, dass diese Behauptungen kaum substanziiert sind und keine auch nur ansatzweise plausible ebenfalls für das zugrundelie- gende SBS-Verfahrengeeignete Strukturen vorgeschlagen werden, die tatsächlich bei beiden Tests der Klägerin die gleichen Resultate wie die beanspruchte Struktur liefern könnten. Weiter behauptetdie Beklagte nicht konkret, eine alternative Struktur zu verwenden, die bei den berichteten Tests zu den gleichen Ergebnissen wie die anspruchsgemässe Struktur führen würde. Die Beklagte hat nicht bestritten, dass mit derauf dem Etikett des dunklen Behälter des Kits «BGISEQ-500RS High Troughput Sequen- cing Kit Model: PE100» erscheinendenAbkürzung »dNTP» « deoxyribonu-
O2019_007 Seite 98 cleoside triphosphate»gemeint ist. Sie hat stattdessen ausdrücklich bestä- tigt, dass «dNTP» eine häufig verwendete Abkürzung für «deoxyribonuc le- ot ide triphosphate» ist. In der Duplik führt die Beklagte im Zusammenhang mit den beiden neuen ParteigutachtenDothage 2020 und Romesberg 2020 weiter ergänzend aus, diese liessen keinen Schluss auf die Struktur der Moleküle in der an- gegriffenen Ausführungsform zu, da für die nicht-markierten Systeme die Massenspektroskopie keine Aussagen über die Struktur zuliessen, da die UV/Vis-Spektren an den markierten Systemen durch den Fluoreszenzfarb- stoff dominiert seien und wesentliche Unterschiede aufwiesen. D ie mas- senspektroskopischen Daten mit den Hüllkurven über die Isotopen enthiel- ten keine Strukturinformation, und das Fragmentierungsmuster erlaube ebenfalls keine Rückschlüsse auf die Struktur, zumal die relevante Schutz- gruppe an der 3’ Position eine Masse aufweise, die im dargestellten m/z- Fenster gar nicht vorkomme. Gemäss Bericht Dothage II wurden die nicht-markierten Systeme der Probe MGISEQ-2000RS wie folgt analysiert: von Jena Bioscience GmbH wurden vier Proben mit strukturell eindeutig definierten, an der 3’-OH-Stelle mit Azidomethyl geschützten Nukleotiden 3’-O- azidomethyl- dATP, 3’-O- azidomethyl-dCTP, 3’-O- azidomethyl-dGTP, und 3’-O- azidomethyl- dTTP individuell unter Verwendung von Flüssigchromatographie mit Massen- spektrometrie-Kopplungauf ihre Masse untersucht. Anschliessend wurde aus diesen vier individuellen Systemen ein Gemisch «Jena 3-AZM- dNTPs Mix» hergestellt, und bei diesem ebenfalls die Massen der v ier geschützten Nukleotide 3’-O- azidomethyl-dATP, 3’-O- azidomethyl-dCTP, 3’-O- azido- methyl-dGTP, und 3’-O- azidomethyl-dTTP bestimmt. Dann wurde die nicht- markierte Mischung aus dem MGISEQ-2000RS Kit der gleichen Messung unterzogen. Es wurden im Rahmen der Messgenauigkeit für alle vier Nuk- leotide exakt die gleichen Massen bestimmt. Bei den markierten Systemen wurde so vorgegangen, dass das spezifi- sche, hinsichtlich Struktur bestimmte und bekannte, und ebenfalls an der 3’-OH-Stelle mit Azidomethyl geschützte Referenzsystem «Illumina Label- led dNTP» unter Zuhilfenahme von Flüssigchromatographie mit Massen- spektrometrie-Kopplung(LC/MS) untersucht wurde. Anschliessend wurde
O2019_007 Seite 99 die markierte Mischung aus dem MGISEQ-2000RS Kit der gleichen Mes- sung unterzogen, und der bei der gleichen Elutionszeit 48 wie das Referenz- system eluierende Peak wies die gleiche Masse auf wie das Referenzsys- tem. Abbildung 11: Struktur des «Illumina Labelled dNTP»(aus Dothage IIRZ 22) Zusätzlich wurde hier nun aber auch noch bei der bei der gleichen Eluti- onszeit wie das Referenzsystem eluierende Peak einer UV/VIS 49 Untersu- chung unterzogen, und die entsprechenden Spektren (Dothage II, Fig. 1) der MGI-Probe und des Referenzsystems sind im Rahmen der Mess- genauigkeit identisch.
48 Elutionszeit: Zeit, die in der Flüssig-Chromatographie benötigt wird, um eine bestimmte Substanz, die an ein festes Adsorptionsmaterial adsorbiert vorliegt, von diesem zu lösenund beim Ausgang erscheinen zu lassen. 49 UV/VIS: elektromagnetische Wellen des ultravioletten (UV) und des sichtbaren (englisch visible, VIS)Lichts.
O2019_007 Seite 100 Abbildung 12: Fig. 1 aus Dothage II Des Weiteren wurde die Isotopen-Hüllkurve von Referenzsystem und des bei der gleichen Elutionszeit wie das Referenzsystem eluierenden Peaks bestimmt. Tatsächlich sind die gemessenen Hüllkurven (Dothage II, Fi- gur 2) im Rahmen der Messgenauigkeit identisch. Abbildung 13: Fig. 2 aus Dothage II
O2019_007 Seite 101 Zu guter Letzt wurde das Massenspektrometrie-Fragmentierungsmuster des Referenzsystems bestimmt und jenes des bei der gleichen Elutionszeit wie das Referenzsystem eluierenden Peaks. Die Fragmentierungsmuster (Dothage II, Figur 3) sind im Rahmen der Messgenauigkeit identisch. Abbildung 14: Fig. 3 aus Dothage II UV/VIS-Spektrum sowie Fragmentierungsmuster im Massenspektrum ha- ben einen analytischen Fingerprint-Charakter, d.h. sie erlauben zwar je- weils für sich allein betrachtet keinen Rückschluss auf eine bestimmte Struktur und Konnektivität, sie sind aber für ein bestimmtes System indivi- duell charakterisierend. Entsprechend erlauben beide Methoden, wenn analoge Messungen unter gleichen Bedingungen mit einem Referenzsys- tem mit bekannter Struktur verglichen werden, und der gleiche Fingerab- druck erhalten wird, mit sehr hoher Verlässlichkeit den Rückschluss, dass es sich um das strukturell gleiche System wie das Referenzsystem handelt. Sowohl UV/VIS-Spektren als auch Fragmentierungsmuster im Massen- spektrum sind für eine bestimmte Molekül-Topologie so gut wie einzigartig und charakterisierend, und dabei spielt es auch keine Rolle, ob der Aus- schnitt des Fragmentierungsmusters auch soweit heruntergeht, bis das Signal des Azids als Fragment erkennbar ist. Diese Vergleichsmessungen mit einem strukturell eindeutig bestimmten Referenzsystem werden weiter bestätigt durch die identische Masse be- stimmt durch Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung, sowie durch die identische Isotopen-Hüllkurve.
O2019_007 Seite 102 Die Verwendung der «Click» Chemie für die Charakterisierung der fluores- zenzmarkierten Probe «BGI PE 100 dNTP Mix»aus dem besagten dunklen Behälter des Kits «BGISEQ-500RS High Troughput Sequencing Kit Model: PE100» in der Analyse Dothage 2019 bestätigt zudem zusätzlich auch noch die gleichzeitige Anwesenheit von Azid-Gruppenund von Fluorophor in ein- und demselben Molekül, weil die Fluoreszenz per «Click» Chemie auf die Oberfläche von Beads immobilisiert werden konnte, genauso wie beim authentischen fluoreszenzmarkierten Referenzsystem«Illumina In- corporation Mix» ( Dothage 2019RZ 7-40, Figuren 1 und 3). Angesichts dieser erdrückenden Analyselage ist mit an Sicherheit grenzen- der Wahrscheinlichkeit davon auszugehen,dass in der markierten Probe der angegriffenen Ausführungsform das gleiche Molekül wie im Referenz- system «Illumina Labelled dNTP» enthalten ist. Die rein theoretischen und spekulativen Ausführungen der Beklagten vermögen den Beweis nicht zu erschüttern. Das Regelbeweismass der vollen Überzeugung verlangt keine absolute Gewissheit. Es genügt, wenn das Gericht am Vorliegen der be- haupteten Tatsache keine ernsthaften Zweifel mehr hat oder allenfalls ver- bleibende Zweifel als leicht erscheinen, 50 und dies ist vorliegend der Fall. 86. Weiter behauptet die Beklagte, ein Eingriff in den Schutzbereich könne ausgeschlossen werden, weil die Klägerin selber behaupte, die Gruppe R’’ gemäss EP 578 gebe es nicht, diese sei aber Anspruchsmerkmal. Gemäss Anspruch 1 kann im Rest -O- Z die Gruppe Z durch eine der drei Möglichkeiten -C(R’) 2 -N(R") 2 , C(R’) 2 -N(H)R", oder -C(R’) 2 -N 3 gemäss drit- tem Absatz des Anspruchs verwirklicht sein. Wird, wie bei der behaupteten angegriffenen Ausführungsform, die dritte Möglichkeit einer Azidomethyl-Gruppe verwirklicht (- C(R’) 2 -N 3 mit R’ = Was- serstoff, vgl. Anspruch 4), dann kommt die Definition des Rests R’’ und sei- ner Eigenschaften gemäss letztem Absatz des Anspruchs nicht zum Zuge, da dieser Rest R’’ dann gar nicht vorkommt und nicht die betrachtete Alter- native umsetzt. Die angegriffene Ausführungsform MGISEQ-2000RSHigh Th roughput Se- quencing Set, bzw. DNBSEQ-500RSHigh Th roughput Sequencing Set, der Beklagten greift daher nach Überzeugung des fachkundig besetzten
50 BGE 132 II 321 E.3.2.
O2019_007 Seite 103 Gerichts in den Schutzbereich von Anspruch 1 und Anspruch 25 des Kla- gepatentsEP 578 ein, soweit man dies überhaupt als bestritten ansieht. 87. Die Klägerin hat die Beklagte auch der Teilnahme an der Verletzung der unabhängigen Verfahrensansprüche 12 und 17 der EP578 bezichtigt. Sie hat hierzudas Health 2030 Genome Center in Genf, als direkten Verletzer dieser Ansprüche identifiziert. Es ist offenbar unstrittig, dass dass Health 2030 Genome Center die Verfahren der Ansprüche 12 und 17 gewerblich nutzt. Die vorstehend diskutierten Kits müssen für die Durchführung dieser Verfahren geeignet sein. Anspruch 12 fordert nur, dass ein Nukleotid ein- gebaut wird, das den Einbau weiterer Nukleotide verhindert oder blockiert (« the incorporation of said nucleotide preventing or blockingintroduction of subsequent nucleoside or nucleotides»). Nach den vorstehenden Erläute- rungen betreffend die Zusammensetzung der Kits muss davon ausgegan- gen werden, dass sich die Kits für die Durchführung des Verfahrens von Anspruch 12 eignen, weil sie 3'-blockierteDeoxyribosenukleotid-Triphos- phate enthalten. Anspruch 17 fordert weiter, dass ein Nukleotid gemäss einem der Ansprü- che 6 bis 10 eingebaut wird (d.h. es enthält eine 3'-OH-Blockierungsgruppe und ein detektierbares Label) und dass danach die Blockierungsgruppe und das detektierbare Label entfernt werden. Die Klägerin hat konkret be- hauptet, dass die von der Beklagten angebotenen Kits auch die für die Ent- fernung von 3'-Blockierungsgruppe und detektierbarem Label erforderli- chen Reagenzien enthalten. Die Beklagte bestreitet dies nur insoweit, als sie behauptet, nicht die Lieferantin der Kits zu sein, die in dem vom Health 2030 Genom Center betriebenen Sequenziergerät eingesetzt werden und dass die CoolMPS-Kits kein «detectable label linked to the molecule through the blocking group by a cleavable or non-cleavable linker» enthal- ten. Die Aktivitäten der Beklagten in der Schweiz, oder sich auf das Territorium der Schweiz auswirkend, wurden vorne in E. 25 detailliert dargelegt. Das Fehlen des detektierbaren Labels am Nukleotid, das mit einem spaltbaren oder nicht-spaltbaren Linker angebundenist, wird nur für die CoolMPS-Kits (gleich nachstehend)bestritten. Dort ist tatsächlich nicht nachgewiesen, dass das Merkmal verwirklicht wird, siehe nachstehende E. 88. Für die «herkömmlichen», nicht CoolMPS, Kits, ist die Verletzung des Verfahrens- anspruchs 17 unbestritten und die verletzenden Handlungen auf dem Ter- ritorium der Schwei z nachgewiesen.
O2019_007 Seite 104 88. In der Replik richtet die Klägerin neu zusätzlich die Klage auch noch gegen eine zweite Ausführungsform, das von der Beklagten angeblich neu ange- botene Produkt «CoolMPS» 51 , und stützt sich dabei auf eine vorabveröf- fentliche wissenschaftliche Publikation ( Drmanac et al., CoolMPS TM : Ad- vanced massively parallel sequencing using antibodies specific to each na- tural nucleobase, BioRxiv Preprint 20. Februar 2020, in der Folge Preprint 2020), der unter Mitwirkung der Gruppe der Beklagten entstanden sei und diese zweite Ausführungsform beschreibe. Die Verletzung der EP 578 wird bei dieser zweiten Ausführungsform insbesondere gestützt auf Figur 2 die- ses Preprint 2020 sowie die Erläuterungen in der Erklärung Romesberg 2020 zu diesem Preprint 2020. Abbildung 15: Fig. 2 aus Preprint 2020 Die Beklagte behauptet in der Duplik, dass die entsprechenden Behaup- tungen der Klägerin nicht genügend substanziiert seien, und begründet dies im Einzelnen ihrerseits nicht besonders ausführlich wie folgt: aus dem Preprint 2020 gehe nicht hervor, dass die dort vorgestellten Antikörper nur für mit einer Azidomethyl Gruppe geschützte dNTPs spezifisch seien, und die Zitate aus der Erklärung Romesberg 2020 würden dies ebenfalls nicht stützen. 89. Auch hier bestreitet die Beklagte nicht ausdrücklich, dass die Ausführungs- form «CoolMPS» die Anspruchsmerkmale erfülle, sondern behauptet nur , dass die Klägerin nicht substanziiert die Verletzung behauptet habe und eine Stützung auf den Preprint 2020 nicht genügen könne. Damit hat die Verletzung auch in Bezug auf «CoolMPS» als unbestritten zu gelten. Das Preprint 2020 beschreibt ein Verfahren, das darauf beruht, dass an- stelle von fluoreszenzmarkierten Nukleotiden, bei denen die Markierung je- weils nach jedem Schritt entweder entfernt oder ausgebleicht werden
51 MPS: Massively Parallel Sequencing.
O2019_007 Seite 105 muss, für die Detektion und Identifikation mit fluoreszenzmarkierten Anti- körpern gearbeitet wird. Das als CoolMPS bezeichnete Verfahren ar beitet mit Nukleotiden, die an der 3’- OH Position mit Azidomethyl- Gruppen blo- ckiert sind, und es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass gerade diese Gruppe besonders geeignet sei, weil sie klein sei und damit die Se- lektivität des Antikörpers weniger durch diese Gruppe und mehr durch die entsprechende Struktur des jeweils eingebauten Nukleotides dominiert werde. Die Antikörper sind also spezifisch auf diese Blockierung ausgelegt. Es wird zudem ausdrücklich ausgeführt, dass diese Blockierung mit den verwendeten Immunogenen eingesetzt werde, und dass, wenn diese Blo- ckierung nicht vorhanden ist, die Antikörper auch nicht bänden. Abbildung 16: Fig. 1 aus Preprint 2020 Diese Aussagen lassen keinen anderen Schluss zu, als dass das CoolMPS-Verfahren nicht anders als mit Nukleotiden, die an der 3’-OH Po- sition mit Azidomethyl-Gruppen blockiert sind, sinnvoll eingesetzt werden kann, und damit auch dieses Verfahren in den Schutzbereich von Anspruch 1 eingreift. Nicht eingegriffen wird dagegen in die Verfahrensansprüche 12 und 17, unabhängig davon, ob die behaupteten Handlungen als Teilnahmehand- lung qualifizieren, da sich diese Ansprüche jeweils auf die voranstehenden Ansprüche 6 und 10 zurück beziehen, und gemäss diesen Ansprüchen muss es am Nukleotid ein detektierbares Label haben, das mit einem spalt- baren oder nicht -spaltbaren Linker angebunden ist. Dass dies bei CoolMPS der Fall sei, wird von der Klägerin nicht behauptet.
O2019_007 Seite 106 Gleiches gilt für den Anspruch 25, da sich auch dieser nur auf Nukleotide gemäss einem der Ansprüche 6- 10 bezieht, und bei den Nukleotiden ge- mäss diesen von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüche muss es am Nukleotid ein detektierbares Label haben, das mit einem spaltbaren oder nicht-spaltbaren Linker angebunden ist, und dass dies bei der zweiten Aus- führungsform der Fall sei, wird von der Klägerin nicht behauptet. 90. Zusammenfassend greifenbeide angegriffenen Ausführungsformen in den Schutzbereich des Klagepatents EP 578 ein, soweit man dies überhaupt als bestritten erachtet. Klagepatent EP 412 91. Auch in Bezug auf das Klagepatent EP 412 bestreitet die Beklagte nicht ausdrücklich, dass die angegriffenen Ausführungsformen in den Schutzbe- reich der geltend gemachten Ansprüche fallen, insbesondere Ascorbin- säure bzw. ein Salz davon enthalten, sondern nur, dass die Klägerin dies zweifelsfrei nachgewiesen habe. Damit hat auch der Eingriff in den Schutz- bereich des Klagepatents EP 412 als unbestritten zu gelten. 92. Soweit man den Eingriff in den Schutzbereich als bestritten ansieht, ist er aus den im Fachrichtervotum genannten Gründen bewiesen. Die in der Klage angegriffene Ausführungsform ist auch hier das reagent kit «BGISEQ-500RS High throughput Sequencing Kit Model: PE 100»/ «DNBSEQ-500RS». Die Klage stützt sich betreffend Verwirklichung der Anspruchsmerkmale der EP 412 ebenfalls auf die Analyse durch Eurofins, Ergebnisse gemäss Erklärung Dothage 2019 und erläutert in Romesberg 2019.Die Klägerin behauptet substanziiert die Nachmachung der einzelnen Merkmale von Anspruch 1 und behauptet die Nachmachung von Anspruch 15 gerichtet auf ein Kit unter Bezugnahme auf die Argumente im Zusammenhang mit Anspruch 1, jeweils unter Bezugnahme auf die Erklärung Dothage 2019 und verwendet die Erklärung Romesberg zur Bestätigung ihrer Position. Im Zusammenhang mit dem Anspruchsmerkmal der Ascorbinsäure wird spezifisch darauf verwiesen, dass eine Probe mit Teststreifen des Typs
O2019_007 Seite 107 «Quantofix® Ascorbic acid test strip» untersucht wurde, und zwar abgesi- chert durch Quervergleiche mit Pufferproben ohne Ascorbinsäure, sowie Referenzproben mit Ascorbinsäure (50 ppm, 100 ppm, 75ppm, 500 ppm) sowie als weitere Referenzprobe ein Muster des Produkts der Klägerin. Weiter wird eine Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopp- lung-Analyse vorgelegt, die anhand der gemessenen Massen die Anwe- senheit von Ascorbinsäure in der Probe belegen soll, wiederum abgesi- chert durch parallele Messungen an Pufferproben mit Ascorbinsäure, Puf- ferproben ohne Ascorbinsäure sowie ein Muster des Produkts der Klägerin. Die Beklagtebehauptet wie bereits beim Eingriff in den Schutzbereich von EP 578, das von der Klägerin für die Analyse verwendete Reagenzien-Kit sei zum Zeitpunkt der Analyse bereits abgelaufen gewesen, entsprechend sei nicht mehr gewährleistet, dass die Produkteigenschaften zum Zeitpunkt der Analyse intakt gewesen seien. Dieses Argumentist aus den vorne, E. 85, genannten Gründen nicht überzeugend.Es gibt keinen technisch nachvollziehbaren Grund, warum sich in den Kits der Beklagten nach de- ren Ablaufdatum Ascorbinsäure bilden sollte, die vor Ablauf dort nicht ent- halten war. 93. Weiter behauptet die Beklagte, die Analyse mit den Teststreifen sei nur ein schneller Test auf die Anwesenheit von Ascorbinsäure. Wie der Test funk- tioniere, sei nicht bekannt, und es sei entsprechend nicht möglich, zu über- prüfen, ob der Test spezifisch sei. Es sei allgemein bekannt, dass derartige Schnelltests anfällig seien auf Störfaktoren, und Interferenzen seien ge- mäss Angabe des Herstellers durch Maskierung oder Fällung zu vermei- den. Aus den ErklärungenDothage 2019 und 2020 gehe nicht hervor, dass derartige Massnahmen getroffen worden seien. Zu den Flüssigchromato- graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung-Analysen äussert sich die Be- klagte nicht. Die Klägerin reagiert darauf ausführlich in der Replik, wobei sie unter an- derem darauf hinweist, dass die Messungen exakt unter Berücksichtigung der Herstellerinstruktionen durchgeführt worden seien, und dass es in die- sen keine Hinweise gäbe, dass Interferenzen durch Fällung oder Maskie- rung zu vermeiden seien. Die Beklagte erwidert, es gebe sehr ähnliche Systeme zu Ascorbinsäure, die in diesem Test ebenfalls ansprechen würden, und dass der Hersteller
O2019_007 Seite 108 auf Rückfrage bestätigt habe, dass derartige ähnliche Systeme ebenfalls ansprechen würden. Dazu meint die Klägerin unter anderem, dass diese ähnlichen Systeme aber in der Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplungs- Analyse nicht unentdeckt geblieben wären, da die ähnlichen Systeme bei der Flüssigchromatographieeine andere Elutionszeit hätten.Die Beklagte behauptet, in der stationären Phase würden die von ihr erwähnten ähnli- chen Systeme bei der gleichen Elutionszeit erscheinen . 94. Die Klägerin stützt ihre Behauptungen auf experimentelle Nachweise für die Anwesenheit von Ascorbinsäure, und zwar mit Absicherung mit ver- schiedenen Referenzproben. Zudem ergänzt sie die Bestimmung durch Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Messungen, die von der Beklagten bezüglich ihrer korrekten Durchführungnicht bestritten wer- den. Die Beklagte auf der anderen Seite beschränkt sich darauf, generell abs- trakt zu behaupten, die Analysen könntentheoretisch auch zum gleichen Resultat führen, obwohl keine Ascorbinsäure enthalten sei, wobei sie ins- besondere mit dem theoretischen Beispiel der möglicherweise enthaltenen Erythorbinsäure, einem Diastereomer der Ascorbinsäure, versucht, an den Resultaten Zweifel zu wecken. Bezeichnenderweise behauptet sie nie aus- drücklich,keine Ascorbinsäurezu verwenden.Würde sie Erythorbinsäure verwenden, würde sich die Frage aufdrängen, ob eine Verletzung durch äquivalente Mittel vorliegt. Die Analysen der Klägerin unter Verwendung der Teststreifen wurde un- strittig korrekt durchgeführt. Die Teststreifen zeigen Ascorbinsäure als Be- standteil auf. Dies bei beiden untersuchten Proben, und die Vergleiche mit den Referenzen sind stimmig. Sogar die Konzentration lässt sich ungefähr abschätzen. Die Resultate unter Verwendung der Teststreifen werden bestätigt durch Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplungs- Messun- gen, und diese Messungen wurden so durchgeführt, dass das Massen- spektrum bei der zu untersuchenden Probe bei jener Elutionszeit aufge- nommen wurde, bei der auch die Ascorbinsäure in der Referenz erschien. Damit ist im Sinne eines Fingerprints davon auszugehen, dass auch in der Probe Ascorbinsäure enthalten ist.
O2019_007 Seite 109 Es ist theoretisch tatsächlich nicht auszuschliessen, dass in der Probe nicht Ascorbinsäure, sondern Erythorbinsäure enthalten ist. Es ist auch theore- tisch nicht auszuschliessen, dass beim verwendeten stationären Material der Flüssigchromatographie beide Systeme exakt bei der gleichen Eluti- onszeit erscheinen. Dem Fachmann ist bekannt, dassAscorbinsäure und Erythorbinsäurezwar beide als Antioxidantienwirken, sich aber in einem biologischen Umfeld nicht identischverhalten. So wirkt nur Ascorbinsäure als Vitamin C im Kör- per, dagegen Erythorbinsäure nicht. Es ist entsprechend noch nicht einmal klar, ob im Rahmen der Detektion bei der gleichzeitigen Anwesenheit der chiralen Moleküle der Nukleinsäure wie beansprucht die beiden Systeme effektiv die gleiche Wirkung zeigen. Von der Beklagten wird auch nicht be- hauptet, dass dies der Fall sei. Die Herstellerin der Teststreifen hat, obwohl ausdrücklich gefragt wurde, ob der Streifen auch auf Isoascorbinsäure anspricht (d.h. auf Erythorbin- säure), interessanterweise nicht gesagt, dass der Streifen identisch auf Erythorbinsäure wie auf Ascorbinsäure reagiere, sondern nur ausgeführt, dass der Test auch auf andere starke Reduktionsmittel positiv reagieren könne, und dass, wenn Ascorbinsäure und andere Reduktionsmittel paral- lel vorlägen, das Ergebnis verfälschtund ein zu hoher Wertangezeigt wer- den könne. Es wird also nur eine Aussage dazu gemacht, wie der Test re- agiert, wenn neben Ascorbinsäure noch andere Systeme vorliegen. Dies führt aber nicht aus dem Schutzbereich der geltend gemachten Ansprüche, denn es genügt, wenn Ascorbinsäure enthalten ist. Diese Aussage lässt zudem nicht den Schluss zu, dass der Streifen bei vollständiger Abwesen- heit von Ascorbinsäure und bei Anwesenheit von nur Erythorbinsäure ebenfalls anzeigt, und vor allem ist nicht anzunehmen, dass der Teststrei- fen dann auch dermassen stimmig und analog zu denReferenzproben an- geben würde. Es gibt auch keine konkreten Gegenversuche, die aufzeigen, dass der verwendete Teststreifen auf Proben ausschliesslich mit Erythor- binsäure genau gleich reagiertwie auf Proben mit nur Ascorbinsäure. Analoges gilt für die Aussagen der Beklagten zur Flüssigchromatographie- Analyse. Die Klägerin dokumentiert, dass bei der gleichen Elutionszeit er- scheinende Systeme einer massenspektroskopischen Untersuchung un- terzogen wurden. Unterschiedliche Moleküle eluieren normalerweise bei verschiedenen Elutionszeiten. Das gilt auch für Diastereomere. Eine Aus- sage, dass die in den Analysen der Klägerin verwendete stationäre Phase
O2019_007 Seite 110 nicht in der Lage sein soll, Diastereomere hinsichtlich Elutionszeit zu dis- kriminieren, lässt sich der von der Beklagten diesbezüglich nachgereichten Dokumentation nicht entnehmen, geschweige denn gibt es irgendwelche weitergehenden Nachweise, dass dies für die hier konkret zur Diskussion stehenden beiden Systeme der Fall sein soll. Soweit man es überhaupt als bestritten erachtet, dass die angegriffenen Ausführungsformen Ascorbinsäure enthalten, vermag die Kritik der Beklag- ten an den vorgelegten Beweismitteln keine vernünftigen Zweifel daran zu wecken, dass die Kits der Beklagten Ascorbinsäure enthalten. Die bloss theoretische Möglichkeit, dass das Stereoisomer der Ascorbinsäure (Ery- thorbinsäure) enthalten ist, genügt nicht, den Beweis zu erschüttern, zumal es der Beklagten als Herstellerin der angegriffenen Ausführungsformen ein leichtes wäre, nachzuweisen, welches Antioxidans (falls überhaupt) sie tat- sächlich verwendet. Zusammenfassung/zu gewährende Rechtsbegehren 95. Ein Rechtsschutzinteresse der Klägerin an einem Unterlassungsurteil ist gegeben. Die geltend gemachten Ansprüche beider Klagepatente sind rechtsbeständig und verletzt. Auf Rechtsbegehren Nr. 1 ist mangels Bestimmtheit und Rechtsschutzin- teresse nicht einzutreten (vorne, E.7). Rechtsbegehren Nr. 2 ist gutzu- heissen. Damit entfällt das Rechtsschutzinteresse an der Gutheissung des engeren Rechtsbegehrens Nr. 3 (vorne, E.19). Rechtsbegehren Nr. 4 ist gutzuheissen. Damit entfällt das Rechtsschutz- interesse an der Gutheissung der engeren Rechtsbegehren Nr. 5 und 6 (vorne, E.19). Rechtsbegehren Nr. 7 ist dagegen wieder gutzuheissen, da es auf etwas Anderes gerichtet ist als Nr. 4 (vorne, E.19). Kosten und Entschädigungsfolgen 96. Dem Ausgang des Verfahrens entsprechend sind die Kosten-und Entschä- digungsfolgen zu regeln (Art. 106 ZPO).
O2019_007 Seite 111 Die Klägerin beziffertden Streitwert mit CHF 1 Mio., was von der Beklagten «für Zwecke der Streitwertbestimmung» akzeptiert wird. Ausgehend von einem Streitwert von CHF 1 Mio. und unter Berücksichti- gung der aussergewöhnlichen Komplexitätder Streitsache ist die Gerichts- gebühr auf CHF 60’000 festzusetzen, auch wenn die finanziellen Wieder- gutmachungsansprüche nicht beurteilt werden(vgl. Art. 1 KR-PatGer). Die Gerichtskosten sind aus dem Vorschuss der Klägerin zu beziehen; die Be- klagte hat der Klägerin dieKosten zu erstatten (vgl. Art. 106 Abs. 1 ZPO). 97. Zwar wird auf eine Mehrheit der klägerischen Rechtsbegehren nicht einge- treten. Es ist aber nicht zu übersehen, dass die Klägerin in der Hauptsache obsiegt;sie erhält den beantragten Unterlassungstitel im breitest beantrag- ten Umfang. Das Nichteintreten auf den Auskunfts- und Rechnungsle- gungsanspruch fällt angesichts der bisher geringen wirtschaftlichen Aktivi- tät der Beklagten in der Schweiz kaum ins Gewicht. Es rechtfertigt sich, der Beklagten 90% der Kosten und der Klägerin 10% der Kosten aufzuerlegen. Die Gerichtsgebühr ist mit dem von der Klägerin geleisteten Kostenvor- schuss zu verrechnen und die Beklagte hat der Klägerin die Kosten im Um- fang von 90% (CHF54’000) zu ersetzen(vgl. Art. 106 Abs. 1 ZPO). Im entsprechend reduzierten Umfang ist die Beklagte entschädigungs- pflichtig.Die Parteientschädigung für die berufsmässige rechtsanwaltliche Vertretung ist auf CHF 60’000 festzusetzen (vgl. Art. 5 KR-PatGer), ent- sprechend hat die Beklagte der Klägerin per Saldo CHF 48’000 zu erstat- ten. 98. Die Auslagen für die patentanwaltliche Unterstützung im Prozess können praxisgemäss als notwendige Auslagen erstattet werden (Art. 32 PatGG i.V.m. Art. 3 lit. a KR-PatGer; entspricht Art. 95 Abs. 3 lit. a ZPO), allerdings nur bis zur tatsächlichen Höhe, oder, wenn diese die Entschädigung für die berufsmässige anwaltliche Vertretung gemäss Tarif übersteigt, «von der Grössenordnung her im Bereich der rechtsanwaltlichen Entschädigung» des Anwalts gemäss KR-PatGer. 52
52 BPatGer, Urteil O2016_009 vom 18. Dezember 2018, E. 64 – «Durchflussmessfühler»; Urteil S2018_001 vom 23. Mai 2018, E. 5; Urteil O2015_009 vom 21. März 2018, E. 11.2; Urteil O2012_43 vom 10. Juni 2016, E. 5.5.
O2019_007 Seite 112 Für die patentanwaltliche Beratung machtdie Klägerin insgesamt CHF 290’ 032.70geltend. Die Beklagte beantragt, den Ersatz für die not- wendigen Auslagen für den Patentanwalt auf die tarifliche Entschädigung für die berufsmässige rechtsanwaltliche Vertretung zu kürzen. Sie selbst macht Auslagen für den Patentanwalt von CHF113’455.40 geltend. Aus der durch die Patentanwälte der Klägerin eingereichten Übersicht geht nicht hervor (i) wie viele Stunden für welche Arbeiten aufgewendet wurden, (ii) wann (Datum) die Leistungen erbracht wurden, (iii) wer Leistungserbrin- ger war; und (iv) ob die Rechnungsbeträge die Mehrwertsteuer umfassen. Die Übersicht listet einzig die gestellten Rechnungen nach Datum und mit dem Gesamtbetrag auf. Bereits mangels Substanziierung sind die Ausla- gen nicht im vollen Umfang ersatzfähig. Der vorliegende Streitfall ist zweifelsfrei in technischer Hinsicht ausseror- dentlich komplex;nicht nur werden zwei Klagepatente aus unterschiedli- chen Patentfamilien geltend gemacht, sondern der Stand der Technik be- schlägt auch mehrere technische Gebiete – neben der Biochemie insbe- sondere auch die physikalische Chemie (Fluoreszenz). Dennoch scheint der Aufwand von rund CHF 290’000 nicht nur unsubstanziiert, sondern auch unangemessen hoch, was sich auch an den CHF 50’000 zeigt, die alleine für die Vorbereitung der und Anwesenheit an der Hauptverhandlung in Rechnung gestellt werden. Unter Berücksichtigung der grossen Schwierigkeit des Falles, die vor allem durch die technischen Fragen bedingt ist, rechtfertigt es sich, den Ersatz für notwendige Auslagen für die patentanwaltliche Unterstützung in einer den tariflichen Rahmen für die rechtsanwaltliche Vertretung leicht überstei- genden Höhe von CHF 80’000 zu gewähren. Per Saldo hat die Beklagte der Klägerin diese Auslagen in der Höhe von CHF64’000 zu ersetzen. Die Beklagte ist demnach zu verpflichten, der Klägerin eine reduzierte Par- teientschädigung von insgesamt CHF 118’000(CHF 54’000 plus CHF 64’000) zu bezahlen. Das Bundepatentgericht beschliesst:
O2019_007 Seite 113 Das Bundespatentgericht erkennt:
O2019_007 Seite 114 Bestimmung der Identität eines oder mehrerer der eingebauten Nuk- leotide, wobei die Kits einen Puffer umfassen, der Ascorbinsäure oder ein Salz davon enthält. 4. In Gutheissung von Rechtsbegehren Nr. 7 wird der Beklagten unter Androhung einer Ordnungsbusse von CHF 1’000 pro Tag der Zuwider- handlung gemäss Art. 343 Abs. 1 lit. c ZPO, mindestens aber CHF 5’000 gemäss Art. 343 Abs. 1 lit. b ZPO, sowie der Bestrafung ihrer Organe mit Busse gemäss Art. 292 ZGB im Falle der Zuwider- handlung verboten, in der Schweiz herzustellen, in die Schweiz einzu- führen, aus der Schweiz auszuführen, in der Schweiz anzubieten, in der Schweiz zu verkaufen, sonst in der Schweiz in Verkehr zu bringen, oder in der Schweiz zu lagern: Kits zur Sequenzierung von mindestens zwei Nukleotiden eines Nuk- leinsäure-Einzelstrangs (Template), umfassend die Wiederholung der Schritte: (a) Einbau eines oder mehrerer fluoreszierend markierter Nukleotide in einen Nukleinsäurestrang, der komplementär zu dem Nukleinsäure-Einzelstrang (Template nucleic acid) ist, und (b) Bestim- mung der Identität eines oder mehrerer der eingebauten Nukleotide, umfassend ein oder mehrere fluoreszierend markierte Nukleotide, wobei die fluoreszierende Markierung über einen spaltbaren Linker an die Nukleotide gebunden ist, DNA-Polymerase und einen Puffer, der Ascorbinsäure oder ein Salz davon enthält, oder eine Versorgung mit Ascorbinsäure oder einem Salz davon. 5. Die Gerichtsgebühr wird festgesetzt auf CHF 60’000. 6. Die Kosten werden zu 10% der Klägerin und zu 90% der B eklagten auferlegt. Die Gerichtsgebühr wird mit dem von der Klägerin geleiste- ten Kostenvorschuss verrechnet und die Beklagte hat der Klägerin die Kosten im Umfang von 90% (CHF54’000) zu ersetzen 7. Die Beklagte wird verpflichtet, der Klägerin eine reduzierte Parteient- schädigung von CHF118’000 zu bezahlen. 8. Schriftliche Mitteilung an die Parteien unter Beilage des Protokolls der Hauptverhandlung sowie an das Eidgenössische Institut für Geistiges
O2019_007 Seite 115 Eigentum (nach Eintritt der Rechtskraft), je gegen Empfangsbestäti- gung. Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30Ta gennach Eröffnung beim Bun- desgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in Zivilsachen geführt werden (Art. 72 ff., 90 ff. und 100 des Bundesgerichtsgesetzes vom 17.Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätes- tens am letzten Tag der Frist beim Bundesgericht eingereicht oder zu des- sen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplo- matischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismit- tel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizule- gen (vgl. Art. 42 BGG). St. Gallen, 19. November 2021 Im Namen des Bundespatentgerichts PräsidentGerichtsschreiber Dr. iur. Mark SchweizerDr. iur. LukasAbegg Versand: 23. November 2021