Bundespatentgericht Tribunal fédéral des brevets Tribunale federale dei brevetti Tribunal federal da patentas Federal Patent Court O2018_009 Urteil vom 27. Mai 2019 Besetzung Instruktionsrichter Dr. iur., Dipl. El.-Ing. ETHRudolf Rentsch, RichterDr. sc. nat., Dipl. Chem. Hannes Spillmann (Refe- rent), Richter Dr. iur. Daniel M. Alder, Richterin Dipl. Natw. ETH Prisca von Ballmoos, Richter Dipl. Chem.-Ing. ETHMarco Zardi, Erste Gerichtsschreiberinlic. iur. Susanne Anderhalden Verfahrensbeteiligte Mepha Schweiz AG(vormals ActavisSwitzerland AG), Kirschgartenstrasse14,4051Basel, vertreten durchRechtsanwalt Dr. iur. ThierryCalameund Rechtsanwältin lic. iur. LaraDorigo, Lenz & Staehelin,Brand- schenkestrasse24,8027Zürich, patentanwaltlich beraten durchJosephSchmitz,Isler& Pedrazzini, Giesshübel- strasse45,Postfach 1772,8045Zürich, Klägerin gegen AstraZeneca AB,SE-15185Södertälje, vertreten durchdieRechtsanwälteDr. iur. MichaelRitscher und Dr. iur. Kilian Schärli, MeyerlustenbergerLachenal AG, Schiffbaustrasse2, Postfach 1765,8031Zürich, patentan- waltlich beraten durchDr.ThorstenBauschund Dr. Ulrike Ciesla, Hoffman Eitle,Arabellastrasse30,DE-81925Mün- chen, Beklagte Gegenstand Patentnichtigkeit; Fulvestrant(RückweisungO2015_011)
O2018_009 Seite 2 Das Bundespatentgericht zieht in Erwägung: Prozessgeschichte 1.Mit Eingabe vom 18. August 2015 machte die Klägerin die vorliegende Patentnichtigkeitsklage rechtshängig und stellte folgende Rechtsbegeh- ren: «1.lt shall be declared that the Swiss part of the European Patent EP2 266 573 is invalid; 2.Court costs and attorneys' fees, including the expenses for patent at- torney‘s advice, shall be awarded against Defendant.» 2.Die Klageantwort erfolgte mit Eingabe vom 16. November 2015, womit die Beklagte folgende Anträge stellte: «1.The complaint is to be denied. 2.Court costs and attorneys' fees, including the expenses for patent at- torney‘s advice, to be borne by Plaintiff.» 3.Am 15. März 2016 fand eine Instruktions-/Vergleichsverhandlung statt, an welcher die Parteien vereinbarten, das Verfahren bis Ende April 2016 zu sistieren zwecks aussergerichtlichen Vergleichsgesprächen. Mit Ein- gabe vom 19. April 2016 ersuchte die Klägerin mangels einer Einigung um Fortsetzung des Verfahrens. 4.Die Replik erfolgte mit Eingabe vom 17. Juni 2016 mit unveränderten Rechtsbegehren und die Duplik erfolgte mit Eingabe vom 26.September 2016, ebenfalls mit unveränderten Rechtsbegehren. 5.Am 15. November 2016 erfolgte die Stellungnahme der Klägerin zur Duplik und am 28. November 2016 die Stellungnahme der Beklagten dazu. 6.Am 6. Dezember 2016 erfolgte eine Noveneingabe der Klägerin (O2015_011) und am 16. Dezember 2016 nahm die Beklagte dazu Stellung (O2015_011). 7.Mit Eingabe vom 22. Dezember2016 teilte die Klägerin mit, dass sie sich eine Stellungnahme im Rahmen der Hauptverhandlung vorbehalte. 8.Am 16. Januar 2017 bzw. 20. Januar 2017 erfolgte eine weitere No- veneingabe der Klägerin und mit Eingabe vom 27. Januar 2017 nahm die Beklagte dazu Stellung.
O2018_009 Seite 3 9.Am 2. Februar 2017 erfolgte eine Noveneingabe der Beklagten, wozu die Klägerin mit Eingabe vom 6. Februar 2017 Stellung nahm. 10.Am 13. Februar 2017 erfolgte eine Noveneingabe der Klägerin. 11.Am 7. März 2017 erstattete Richter Dr. sc. nat., Dipl. Chem. Hannes Spillmann sein Fachrichtervotum. Die Stellungnahme der Parteien dazu er- folgten am 6. April 2017 bzw. am 4. Mai 2017. 12.Die Hauptverhandlung fand am 13. Juni 2017 statt. 13.Am 24. Juli 2017 reichte die Klägerin einen Entscheid des Europäi- schen Patentamts(EPA) vom 20. Juli 2017 betreffendWiderruf des EP2 266 573ein. 14.Mit Schreiben vom 2. August 2017 ersuchte die Beklagte unter dem Titel «unbedingtes Replikrecht» darum, unter Berücksichtigung der Ge- richtsferien bis am 28.August 2017 zum Entscheid des EPA vom 20. Juli 2017 betreffend Widerruf des EP 2 266 573 Stellung nehmen zu können. Darauf wurde der Beklagten mit Schreiben vom 4. August 2017 mitgeteilt, dass eine Stellungnahme bis 11. August 2017 berücksichtigt würde. 15.Die entsprechende Stellungnahme der Beklagten erfolgte am 11. Au- gust 2017. Die Klägerin verzichtete auf eine weitere Stellungnahme. 16.Am 29. August 2017erging das Urteil des Bundespatentgerichts, wo- mit es die Nichtigkeit des schweizerischen Teils des europäischen Patents EP 2 266 573 B1 feststellte. 17.Mit Urteil vom 8. Mai 2018 hiess das Bundesgericht die gegen das Urteil des Bundespatentgerichts erhobene Beschwerde der Beklagten teil- weise gut, hob das Urteil des Bundespatentgerichts auf und wies die Sache zu neuer Beurteilung an dieses zurück. 18.Am 23. November 2018 erstattete Richter Hannes Spillmann ein (zu- sätzliches) Fachrichtervotum betreffend die Frage der erfinderischen Tä- tigkeit unter Berücksichtigung der Erwägungen des Bundesgerichts. 19.Die Stellungnahmen der Parteien dazu erfolgten mit Eingaben je vom 24. Januar 2019. Mit Eingabe vom 18. Februar 2019nahm die Beklagte zur Eingabe der Klägerin Stellung.
O2018_009 Seite 4 20.Mit Eingabe vom 28. Februar 2019 stellte die Klägerin den Antrag auf eine mündliche Verhandlung, eventualiter stellte sie den Antrag, der Kläge- rin eine angemessene Frist anzusetzen, um zur Eingabe der Beklagten Stellung nehmen zu können. 21.Mit Schreiben vom 5. März 2019 wurde den Parteien mitgeteilt, dass eine Verhandlung nicht vorgesehen sei, dass eine Stellungnahme seitens der Klägerin zur Eingabe der Beklagtenbis 12. März 2019 berücksichtigt würde und dass der Beginn der Urteilsberatung für den 26.März 2019 vor- gesehen sei. 22.Am 7. März 2019 teilte die Klägerin mit, dass sie die Frist vom 12.März 2019 für die Stellungnahme nicht einhalten könne und werdeund dass die Stellungnahme stattdessen spätestens bis 15. März 2019 erfolgen werde. Die Stellungnahme der Klägerin erfolgte dann am 14. März 2019, womit sie ihren Antrag auf Durchführung einer mündlichen Verhandlung wieder- holte. 23.Am 18. März 2019 reichte die Beklagte die Entscheidung der Be- schwerdekammer des EPA vom 24. Januar 2019 ein. 24.Am 20. März 2019 reichte die Klägerin eine Stellungnahme zur Ent- scheidung der Beschwerdekammerdes EPA vom 24. Januar 2019 ein. 25.Am 18. April 2019 erfolgte eine Noveneingabe der Klägerinbetreffend den Entscheid des deutschen Bundesgerichtshofs im Nichtigkeitsverfahren zum parallelen PatentEP 1 250 138, welche der Beklagten zur Kenntnis- nahme zugestellt wurde. Prozessuales 26.Die Klägerin macht geltend, nachdem sich der vorliegende Spruchkör- per anders zusammensetze als derjenige vor der Rückweisung durch das Bundesgericht (O2015_011), verlange das Unmittelbarkeitsprinzip eine mündliche Verhandlung. Zudem sei eine Verhandlung deshalb angezeigt, weil das Bundesgericht festgehalten habe, dass für die Analyse der erfin- derischen Tätigkeit ausgehend vom Dokument Howell dem «problem-so- lution approach» nicht gefolgt werden könne. Dies bedeute, dass an der Hauptverhandlung, welche vor dem Urteil vom 27. August 2017stattgefun- den habe, keine angemessene Möglichkeit für gegnerische mündliche Plä- doyers gemäss Art. 6 EMRK bestanden habe. Der Grundsatz des rechtli- chen Gehörs gebiete eine neue mündliche Verhandlung.
O2018_009 Seite 5 27.Das Bundespatentgericht ist an die rechtlichen Erwägungen des Bun- desgerichts im Rückweisungsentscheid gebunden. Dabei beschlägt die Verbindlichkeit sowohl Punkte, bezüglich deren keine Rückweisung erfolgt, wie auch für diejenigen Erwägungen, welche den Rückweisungsauftrag umschreiben. 1 Durch die Rückweisung wird das Verfahren auf dem Stand vor Erlass des aufgehobenen Entscheids fortgesetzt. Die bisherigen Ein- gaben und Äusserungen der Parteien bleiben weiterhin massgebend, na- mentlich wenn keine weiteren Abklärungen vorzunehmen und nur noch über bereits aufgeworfene Fragen zu entscheiden ist. 2 28.Vorliegend hateine mündliche Hauptverhandlung stattgefunden und diese wurde abgeschlossen. Die Akten des Verfahrens O2015_011, ein- schliesslich des Protokolls der Hauptverhandlung, sind Teil der vorliegen- den Verfahrensakten und lagen dem neu zusammengesetzten Spruchkör- per vollständig vor. Der Rückweisungsentscheid des Bundesgerichts be- gründet keine Notwendigkeit, eineweitere mündliche Verhandlungdurch- zuführen, da einzig über Rechtsfragen neu zu befinden und insbesondere kein Beweisverfahren durchzuführen ist. Zum Fachrichtervotum vom 23. November 2018, welches sich erneut zur Rechtsfrage der erfinderischen Tätigkeit gemäss den verbindlichen Vorgaben des Bundesgerichts äus- serte, konnte dieKlägerin umfassend Stellung nehmen. Damit wurdedas rechtliche Gehör der Klägerin gewahrt. Das Bundesgericht ist in seinem Entscheid von den Sachverhaltsfeststel- lungen des Bundespatentgerichts ausgegangen und hat sich mit der Rechtsfrage befasst, ob sich die beanspruchte Erfindung in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergebe. Dabei ist das Bundesgericht zum Schluss gekommen, das Bundespatentgericht habe den Begriff der Ausführbarkeit verkannt. Howell (D15) offenbare keine Lehre für eine 5 ml- Depot-Formulierung für bis zu 250 mg Fulvestrant zur intramuskulären Ab- gabe, weshalb die Offenbarung einer technischen Lehre durch das Doku- ment Howell zu Unrecht bejaht worden sei. Dennoch gehöre das Dokument Howell zum Stand der Technik. In der Folge habe das Bundespatentgericht die objektiv vom Patent gelöste Aufgabe unzutreffend formuliert. Werde ein Dokument als nächstliegender Stand der Technik beigezogen, das keine technische Lösung offenbare,
1 BSK BGG-Meyer/Dormann, Art. 107 N 18. 2 BGer 8C_668/2012, Urteil vom 26.02.2013, E. 5.1.
O2018_009 Seite 6 sondern nur die Aufgabe umschreibe, werdeder «Aufgabe-Lösungs-An- satz» verlassen. Denn die objektive Aufgabe ergebe sich unmittelbar aus dem Dokument im Stand der Technik. Auf der Grundlage des Dokuments Howell (D15) lautet die objektive Auf- gabe gemäss Bundesgericht, «eine Rizinusöl-basierte Formulierung zur Verabreichung von bis zu 250 mg Fulvestrant zur Behandlung von Brust- krebs, die gut verträglich ist, ein gleichmässiges Freisetzungsprofil auf- weist und während längerer Zeit die therapeutisch massgebende Konzent- ration von Fulvestrant im Blutplasma erzielt», zu suchen. Auf der Grundlage dieser Fragestellung sei daher zu beantworten, ob das Fachteam aus Pharmazeut und Mediziner mit langjähriger Erfahrung in der Formulierung und Verabreichung von Gewebe-Injektionen die in McLeskey (D13) bereitgestellte Formulierung naheliegend aufgefunden hätte. Das Bundesgericht wies daher das Bundespatentgericht an, aufgrund ei- ner objektiv zutreffenden Aufgabe neu zu entscheiden, ob die im Streitpa- tent beanspruchte Fulvestrant-Formulierung dem Fachteam nahegelegen sei oder ob sie auf erfinderischer Tätigkeit beruhe.Diese massgebende objektive Aufgabe wurde im Urteil des Bundesgerichts konkret und damit für das Bundespatentgericht bindend ausformuliert. Nachfolgend ist somit lediglich auf die damit verbundeneFragestellungein- zugehen. Materielles 29.Die Klägerin erachtet sämtliche Ansprüche des Streitpatents als nicht erfinderisch. Dabei argumentiert sie die mangelnde erfinderische Tätigkeit ausgehend von folgenden Dokumenten als nächstliegender Stand der Technik: 1.D15: Howell et al., "Pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumor effects of the specific anti-oestrogen ICI 182780 in women with ad- vanced breast cancer"; 2.D13: McLeskey et al., "Tamoxifen-resistant Fibroblast Growth Factor- transfected MCF-7 Cells Are Cross Resistant in Vivo to the Antiestro- gen ICI 182,780 and Two Aromatase Inhibitors"; 3.D1: EP 0 346 014.
O2018_009 Seite 7 30.Gemäss den verbindlichen Vorgaben des Bundesgerichtsund unter Zugrundelegung der dort wiedergegebenen Aufgabenstellunglautet dem- nach die durch das Streitpatent zu lösende objektive Aufgabe ausgehend von D15, eine Rizinusöl-basierte(d.h. aus Rizinusöl und bekannten geeig- neten Lösungs- und Hilfsstoffen in bestimmter Zusammensetzung und Menge bestehende) Formulierung zur Verabreichung von bis zu 250 mg Fulvestrant zur Behandlung von Brustkrebs zu suchen, die gut verträglich ist, ein gleichmässiges Freisetzungsprofil aufweist und während längerer Zeit die therapeutisch massgebende Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma erzielt. Auf dieser Grundlage hat das Bundespatentgericht im vorliegenden Verfahren zu prüfen, ob der Fachmann, d.h. das Fachteam aus Pharmazeut und Mediziner mit langjähriger Erfahrung in der Formulie- rung und Verabreichung von Gewebe-Injektionen, die in McLeskey (D13) bereitgestellte Formulierung naheliegend aufgefunden hätte. 31.Das Bundesgericht hat damit einedeutlichambitioniertere Aufgabe vorgegeben, als diejenige, die noch im Urteil O2015_011 zugrunde gelegt wurde. Insbesondere bezieht die vorliegend relevante Aufgabe verschie- dene Wirkungen mit ein, die sichaufgrund des bundesgerichtlichen Urteils auslegungsmässigunter Berücksichtigung des Standes der Technikerge- ben und die nicht direktim Wortlaut des unabhängigen Patentanspruchs widergegeben sind. Diese technische Aufgabe, die diese notwendigen Wir- kungen berücksichtigt, ist auch dem Fachrichtervotum vom 23. November 2018 unterlegt. Nicht-Naheliegen bei Kombination von Howell (D15) mit McLeskey (D13) 32.Gemäss Bundesgericht ist zu prüfen, ob der Fachmann, d.h. das Fach- team aus Pharmazeut und Mediziner mit langjähriger Erfahrung in der For- mulierung und Verabreichung von Gewebe-Injektionen, angesichts der zu lösenden Aufgabe die im Dokument McLeskey (D13) bereitgestellte For- mulierung aufgefunden hätte. Der Fachmannist auch in Anbetracht der vom Bundesgericht vorgegebe- nen und anspruchsvolleren Aufgabe grundsätzlich damit befasst, eine Ri- zinusöl-basierte Formulierung von Fulvestrant zu finden. Damit ändert sich die Ausgangslage in Bezug auf die Frage, ob D13 vom Fachmann berück- sichtigt worden wäre oder nicht, gegenüber den Erwägungen im Urteil O2015_011 nicht wesentlich. Somit hätte der Fachmann das Dokument D13 auch in Anbetracht der vom Bundesgericht vorgegebenen und an- spruchsvolleren Aufgabe berücksichtigt.
O2018_009 Seite 8 Es ist somit zu prüfen, ob McLeskey (D13)esin Anbetracht der zu lösen- den Aufgabe nahelegt, als Fulvestrant-Formulierung in Howell (D15) eine anspruchsgemässe Formulierung einzusetzen. Angesichts derzu lösendenobjektivenAufgabe ist es entscheidend, ob der Fachmann erwarten konnteodermindestensHinweise darauf findet, dass die Fulvestrant-Formulierungen von D13 (i) zur Behandlung von Brust- krebs geeignet sind, (ii) gut verträglich sind, (iii) ein gleichmässiges Frei- setzungsprofil aufweisen und (iv) während längerer Zeit die therapeutisch massgebende Wirkung von Fulvestrant im Blutplasma erzielen. Es geht also insbesondere nicht nur darum, eine erstmalige oder eine neue Form der Behandlung von Brustkrebs mit Fulvestrant bereitzustellen. Dass es Rizinusöl-basierte Formulierungenvon Fulvestrant zur Behandlung von Brustkrebs bei Menschen gibt und dass diese bei einer signifikanten Zahl von Patienten Erfolg versprechend ist, weiss der Fachmann grundsätzlich bereits aus dem Dokument Howell (D15). Zur Eignung der Formulierungen der D13 zur Brustkrebsbehandlung(Te il- aspekt i der Aufgabe): Richtig ist der Standpunkt der Beklagten, dass Fulvestrant in der D13 pri- mär als Hilfsmittel eingesetzt wird um die Mechanismen des Tumorwachs- tums zu untersuchen. Allerdings kann der Fachmann unmittelbar erken- nen, dass Fulvestrant im DokumentD13wie in D15 als Östrogenantagonist eingesetzt wird (vgl. D13, Zusammenfassung) und durchausBezug ge- nommen wird auf die Behandlung von Brustkrebs bei Menschen (vgl. D13, Einleitung). Dass keine pharmakokinetischen Daten, Plasma- oder Blutwerte vorliegen, scheint in Bezug auf die Wirksamkeit des Fulvestrants alsÖstrogenanta- gonistunerheblich, da gemäss den Kontrollexperimenten der D13 diese Wirkung als gegeben bezeichnet wird (vgl. D13, S. 701 unten bis 702 oben). Der Standpunkt der Klägerin, dass bei den Kontrollexperimenten die zuvor in D13 auf S. 698 konkret unter dem Kapitel «Drugs» beschriebenen Fulvestrant-Formulierungen eigesetzt wurden, ist zudem nachvollziehbar und schlüssig. Einerseits wird in D13 unabhängig von konkreten Experi- menten gesagt, dass ICI 182780 stets subkutan in einer wöchentlichen Do- sis von 50 mg in 0.1 ml Trägersubstanzverabreicht wurde. Zudem sind wissenschaftliche Kontrollexperimente üblicherweise nur sinnvoll, wenn diese mit den in den konkreten Experimenten verwendeten Reagenzien durchgeführt werden. Dies bedeutet, dass der Fachmann annehmen wird,
O2018_009 Seite 9 dass auch bei den Kontrollexperimenten die unter dem Kapitel «Drugs» beschriebenen Fulvestrant-Formulierungen eingesetzt wurden. Auch wenn die Kontrollexperimente bzw. die «Uterustests» keine eigentliche Brust- krebsbehandlung darstellen,da diese an gesunden Mäusen durchgeführt wurden, wäreder Fachmann bei der Lektüre des DokumentsD13 davon ausgegangen, dass die dortverwendeten Fulvestrant-Formulierungen zu- mindest bei einer subkutanen Verabreichung bei Mäusen in herkömmlicher und bekannter Weise als Antiöstrogen wirksam sind. Daran ändern auch die von der Beklagten in der Stellungnahme zum frühe- ren Fachrichtervotum bzw. die in der Hauptverhandlung vorgebrachten Ar- gumente, wonach die Kontrollexperimente nicht im Detail beschrieben und daher nicht aussagekräftig seien, nichts. Entscheidend ist vielmehr, wovon der Fachmann bei der Lektüre des DokumentsD13 ausgehen würde. Dies- bezüglich muss der Fachmann aus dem letzten Satz im seitenübergreifen- den Absatz auf den Seiten 701/702 vonD13 klar schliessen, dass diein D13 verwendeten Formulierungen grundsätzlich in herkömmlicher und be- kannter Weise als Antiöstrogen wirksam sindund dies in wissenschaftlicher Art und Weise geprüft wurde. Alles andere wäre unsinnig bei einer Studie, welche in einer Fachzeitschrift publiziert wurde. Ob die Verabreichung der Fulvestrant-Formulierungen im Rahmen der konkreten Experimente vonD13 eigentliche Brustkrebsbehandlungen dar- stellen oder nicht, iststrittig. Der Klägerin ist zuzustimmen, dass die Absicht bei den Experimenten ge- mässD13 für den Fachmann erkennbar darin bestand, unter anderem mit den Fulvestrant-Formulierungen ein allfälliges Östrogenrezeptor-vermittel- tes Tumorwachstum bei Brustkrebs-tragenden Mäusen zu verhindern, wie dies auch bei einer Brustkrebsbehandlung der Fall ist.Auch wenn die Ver- abreichung der Fulvestrant-Formulierungen bei den Brustkrebstragenden Mäusen ohne Effekt gebliebenist bzw. beim Modellsystem vonD13 keine Wirkung bei der Behandlung von Brustkrebs nachgewiesen wordenist,war aus Sicht des Fachmannsdavon auszugehen, dass die Fulvestrant-For- mulierungen der D13 bei subkutaner Verabreichung bei Mäusen grund- sätzlich ein geeignetes Mittel mit Blick auf dieBehandlung von Brustkrebs darstellen. Es stellt sich die weitere Frage, ob der Fachmann aufgrund der subkutanen Verabreichungsform davon ausgegangen wäre, dass die Fulvestrant-For- mulierungen vonD13 ungeeignet wären zur intramuskulären Verabrei- chung wie in D15.
O2018_009 Seite 10 Wie dem Fachbuch«Pharmaceutical dosageforms» zu entnehmen ist, war es üblich und dem Fachmann bekannt, dass ölbasierte Injektionen in- tramuskulär verabreicht werden. Da es sich bei den Fulvestrant-Formulie- rungen der D13 um Rizinus- bzw. Erdnussöl handelt, hätte der Fachmann diese Formulierungen daher nichta priori als ungeeignet für eine intramus- kuläre Verabreichung wie in der D15 angesehen. Zudem deutet das Dokument «Good Practice Guidelines — Administration of Substances(Rat, Mouse, Guinea Pig, Rabbit)» auf S. 3, C, darauf hin, dass bei kleinen Tieren, wie bei den in D13 verwendeten Mäusen, in- tramuskuläre Verabreichungen aus praktischen Gründen vermieden wer- den. Da in D13 nicht weiter auf eine besondere Relevanz der darin be- schriebenen subkutanen Verabreichung eingegangen wird, hätte der Fach- mann auch keinen Grund gehabt, anzunehmen, dass dieFulvestrant-For- mulierungen der D13 ausschliesslich für die subkutane Verabreichung aus- gelegt und für eine intramuskuläre Verabreichung ungeeignet wären. Im Gegenteil, das Fachbuch «Pharmazeutische Technologie» spricht dafür, dass der Fachmann die intramuskuläre Verabreichung gegenüber der sub- kutanen zumindest als gleichwertig betrachtet (siehe Kapitel Entwicklung von parenteralen Depotarzneiformen, 1. und 2. Satz). Dass dem Fachmann bekannt war, dass ein hoher Alkoholgehalt in Bezug auf Irritationen an der Injektionsstelle unvorteilhaft ist, wird von der Klägerin nicht grundsätzlich in Frage gestellt. Die Behauptung der Beklagten, dass der Fachmann davon ausgehen würde, dass die Fulvestrant-Formulierun- gen mit einem Gehaltvon Benzylalkohol von 10%in jedemFall ungeeignet seien für eine intramuskuläre Verabreichung, vermag aber nicht zu über- zeugen. Jene Behauptung basiert unter anderem auf der Deklarationvon Gellert, welche gemäss der Beklagten zum Schluss kommt, dass aufgrund von kommerziell erhältlichenProdukten und der bekannten Literatur der Fach- mann zum Prioritätszeitpunkt des Streitpatents typischerweise von einem maximal möglichen Gehalt an Benzylalkohol von 2 bis 5% ausgehen würde. Wie die Beklagte in der Klageantwort selbst anführt, wird in der Deklaration von Gellert aber auch erwähnt, dass mitunter auch höhere Ge- halte an Benzylalkohol verwendet wurden. Das Argument, dass der Fach- mann einen Gehalt als Benzylalkohol von 10% im Sinne eines Präjudizes als klar zu hoch angesehen hätte, überzeugt somit nicht. Zudem ist zu berücksichtigen, dass eine Brustkrebserkrankung, wie von der Klägerin dargelegt, eine gravierende Erkrankungist, so dass gewisse
O2018_009 Seite 11 Nebenwirkung in Kauf genommen werden. Diesbezüglich verweist die Klä- gerin auf die Swissmedic-Zulassungfür dasProdukt Faslodex, welche als Nebenwirkungen unter anderem Reaktionen an der Injektionsstelle, ein- schliesslich vorübergehender leichter Schmerzen und EntzündungundAs- thenienennt. Selbst wenn der Fachmann also den Gesamtalkoholgehalt von 20% als hoch angesehen hätte, wäre dies kein Grund, die Rizinusöl- basierte Formulierung der D13 als ungeeignet zu verwerfen. Bei einer Betrachtung der Fulvestrant-Formulierungen der D13 erkennt der Fachmann zudem, dass die Formulierungen exakt die in der D15 beschrie- benen Konzentrationen von 50 mg Fulvestrant pro 1 ml aufweisen und eine der beiden in der D13 beschriebenen Formulierungen wie in der D15 auf Rizinusöl basiert. Das Argument der Beklagten, wonach die prozentualen Angaben in der D13 prinzipiell verschiedene Bezugsgrössen wie w/v (Gewicht pro Volu- men; gemäss Anspruch 1 des Streitpatents) v/v (Volumen pro Volumen; nicht anspruchsgemäss) oder w/w (Gewicht pro Gewicht; nicht anspruchs- gemäss) haben können, ist an sich auch richtig. Wie die Klägerin in der Replik dargelegt hat, gibt es aufgrund der übrigen Konzentrationsangabenin der D13, welche jeweils in «Masse pro Volu- men» definiert sind, Gründe davon auszugehen, dass es sich bei den pro- zentualen Angaben um eine ProzentangabeMasse pro Volumen bzw. % (w/v)handelt. Damit ist anzunehmen, dass die auf Rizinusöl-basierende Formulierung der D13 wie im Streitpatent gefordert 10 % (w/v bzw. Masse pro Volumen)Ethanol, 10 % (w/v)Benzylalkohol und 15 % (w/v) Benzylbenzoat aufweist. Die von der Beklagten angeführten Argumente sprechen also nicht prinzi- piell dagegen, die Formulierungen der D13 in der D15 einzusetzen.Zudem wäre der Fachmann aufgrund des nachgewiesenen antiöstrogenen Effekts davon ausgegangen, dass die Fulvestrant-Formulierungen der D13 grund- sätzlich eine gewisse Wirkung als Mittel bei einer Behandlung von Brust- krebs haben dürften. Dies alleine lässt aber noch keine Rückschlüsse in Bezug auf die Verträglichkeit, die Gleichmässigkeit des Freisetzungsprofils und die Dauer der therapeutisch massgebenden Wirkung von Fulvestrant im Blutplasma zu. Zur Verträglichkeit der Formulierungen der D13 (Te ilaspekt ii der Aufgabe): Die D13 macht keinerlei Angaben zur Verträglichkeit der Formulierungen.
O2018_009 Seite 12 Die Klägerin stellt sich diesbezüglich auf den Standpunkt, dass eskeine konkreten Hinweise darauf gebe, dass gewisse Rizinusöl-basierte Formu- lierungen mit 50 mg/ml Fulvestrant nicht geeignet wären, um die in Howell (D15) beschriebenen Effekte zu erzielen. Daraus schliesst die Klägerin, darum sei davon auszugehen, dass Rizinusöl-basierte Fulvestrant-Formu- lierungen mit 50 mg/ml grundsätzlich die in Howell beschriebenen Effekte erzielenwürden (was auch im Urteil O2015_011 so gesehen wurde). Im Urteil O2015_011 wurde im Zusammenhang mit der Nacharbeitbarkeit der D15 der Standpunkt vertreten, dass es keine stichhaltigen Hinweise darauf gebe, dass die in der D15 beschriebenen Effekte nicht auch mit ei- ner beliebigen anderen Rizinusöl-basierten Formulierung enthaltend 50mg/ml gelöstes Fulvestrant erzielt werden könne und daher die Ausführ- barkeit von Howellzu bejahen sei. In diesem Zusammenhanghat des Bundesgerichtfestgehalten, dass die allgemeine Kenntnis, dass sich Steroide wie Fulvestrant in Rizinusöl so lösen lassen, dass verträgliche Injektionen hergestellt werden können, nicht genügt für die Ausführbarkeit einer technischen Lehreund dass es entsprechend eines Nachweises bedarf, dass der massgebende Fach- mannaufgrund der Angaben im Dokument und seines Fachwissens min- destens eine konkrete Lösung mit zumutbarem Aufwand tatsächlich findet. Auch wenn es gewisse Hinweise darauf gibt, dass die im Streitpatent gel- tend gemachten Effekte nicht nur mit den gemäss Streitpatent beanspruch- ten Formulierung erreicht werden können(siehe Urteil O2015_011, S. 20), hat die Klägerin keine konkreten Nachweise vorgelegt, dass die in Howell (D15) beschriebenen Effekte mit einer beliebigen Rizinusöl-basierten For- mulierung enthaltend 50 mg/ml gelöstes Fulvestrant erreichbar wären. Unter Berücksichtigung des Urteils des Bundesgerichtsist es daher auf- grund der fehlenden Angaben in Howell(D15) und mangels gegenteiliger Beweisenicht gerechtfertigt, davon auszugehen, dass die in Howell (D15) beschriebenen Effekte mit einer beliebigen Rizinusöl-basierten Formulie- rung enthaltend bis zu 50 mg/ml gelöstes Fulvestrant erzielt werden kön- nen. Damit gibt es auch keine Hinweise darauf, dass die Formulierungen von McLeskey(D13) die in Howell (D15) oder die im Streitpatent erwähnten Verträglichkeiten aufweisen würden. Zur Gleichmässigkeit des Freisetzungsprofils (Te ilaspekt iii der Aufgabe):
O2018_009 Seite 13 Aus den vorangehenden Ausführungen ergibt sich, dass nicht davon aus- gegangen werdenkann, dass mit einer beliebigen Rizinusöl-basierten For- mulierung enthaltend bis zu 50 mg/ml gelöstes Fulvestrant Freisetzungs- profile erreicht werden, welche mit denjenigen der D15 vergleichbar wären. Das DokumentD13 offenbart zudem keine pharmakokinetischen Daten, Plasma- oder Blutwerte. Somit liefert D13 dem Fachmann keine Informati- onen aus welchen auf das Freisetzungsprofil geschlossen werden kann. Damit gibt es auch keine Hinweise darauf, dass die Formulierungen der D13 Freisetzungsprofile aufweisen würden, welche mit denjenigen der D15 (siehe dort Fig. 2) vergleichbar wären. Zur Dauer der therapeutisch massgebendenKonzentration von Fulvestrant im Blutplasma (Te ilaspekt ivder Aufgabe): Entsprechend der D15 erlaubt die gesuchte Formulierung ein monatliches Verabreichungsintervall und erreicht während vier Wochen eine therapeu- tisch massgebende Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma. Ange- sichts der vorstehend diskutierten Feststellung, dass die Ausführbarkeit in Bezug auf die D15 nicht vermutet werden kann, ist es nicht gerechtfertigt, anzunehmen, dass der entscheidende Faktor für die Langzeitwirkung der Fulvestrant-Formulierungder D15 von bis zu einem Monat lediglich deren Wirkstoffkonzentration von bis zu 50 mg/ml und allenfalls die Rizinusölba- sis der Trägersubstanz ist. Das Dokument D13 offenbart zudem keine pharmakokinetischen Daten, Plasma- oder Blutwerte, aus welchen darauf geschlossen werden könnte, dass mit den Formulierungen der D13 zeitliche Verläufe der Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma erzielt werden könnten, welche mit der D15 vergleichbar sind. Im Gegenteil, in diesem Zusammenhang deutet das wöchentlicheVerab- reichungsintervall der D13 vielmehr darauf hin, dass mit den Formulierun- gen der D13 die Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma bereits nach einer Woche derart abnimmt, dass eine erneute Verabreichung erforderlich ist. Auch wenn man davon ausgeht, dass die Fulvestrant-Formulierungen der D13 grundsätzlich eine gewisse Wirkung als Mittel bei einer Behandlung von Brustkrebs haben dürften, liefert D13 keine Hinweise auf die Verträg- lichkeit, die Gleichmässigkeit des Freisetzungsprofils und die Dauer der
O2018_009 Seite 14 therapeutisch massgebenden Wirkung von Fulvestrant im Blutplasma.Ge- rade diese Aspekte sind jedoch essentielle Bestandteile der objektiven Auf- gabe, mit welcher der Fachmann befasst ist. Mehr als eine unbegründete Hoffnung, dass die Formulierung der D13 die gemäss der objektiven Auf- gabe geforderte Verträglichkeit, Gleichmässigkeitdes Freisetzungsprofils und die geforderte Dauer der therapeutisch massgebenden Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma aufweist, konnte der Fachmann daher auf- grund der nicht vorhandenen Offenbarung in dieser Entgegenhaltung nicht haben. Daran ändern auch die weiteren von der Klägerin in der Stellungnahme zum Fachrichtervotumhervorgehobenen Gründe nichts: Die Tatsache, dass die D13 in der Einleitung auf D15 verweist, deutet zwar darauf hin, dass die beiden Entgegenhaltungen zumindest aus einem be- nachbarten technischen Gebiet stammen. Dass die in der D13 offenbarten Formulierungen aber in technischer Hinsicht denjenigen der D15 entspre- chen oderabgesehen vom antiöstrogenen Effekt des Wirkstoffs Fulvest- rantvergleichbare Eigenschaften oder Effekte hätten, lässt sich daraus nicht ableiten. Auch derFakt, dass die Formulierungen der D13 und der D15 beide von derselben pharmazeutischen Firma stammen, belegt nichts in Bezug auf die Zusammensetzung und die Eigenschaftenund Wirkungender Formu- lierungen. Diesbezüglich ist der Beklagten zuzustimmen, dass sich aus die- semUmstand kein technischer Zusammenhang erkennen lässt. Ebenso verhält es sich mit den Publikationsdaten der Dokumente D13 und D15: Ausden um ca. 1 Jahr auseinanderliegenden Publikationsdaten da- rauf zu schliessen, dass sich die Formulierungen der D13 und der D15 entsprechen, ist rein spekulativ und technisch unbegründet. Damit findet der Fachmann im Hinblick auf die massgebliche zu lösende Aufgabe keine konkrete Veranlassung oder Motivation, auf die Rizinusöl- basierte Formulierung der D13 zurückzugreifen. Im Ergebnis basiert Anspruch 1 des Streitpatents ausgehend von der D15 in Kombination mit der D13auf einer erfinderischen Tätigkeit. Anspruch 1 ausgehend von McLeskey (D13) 33.Gemäss Klägerin werden in der D13 Untersuchungen an tumortragen- den Mäusen, welchen Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF)-transfektierte
O2018_009 Seite 15 MCF-7-Brustkrebszellen in das Brustfettpolster injiziert wurden, beschrie- ben. Die Mäuse seien dabei durch subkutane Verabreichung mit identi- schen Fulvestrant-Formulierungen behandelt worden, wie sie in Anspruch 1 des Streitpatents gefordert werden. Da die Mäuse an Brustkrebs leiden, stelle die Verabreichung der Fulvestrant-Formulierungen in der D13 eine streitpatentgemässe Behandlung von Brustkrebs dar. Zudem verweise die D13 in der Einleitung auch auf die klinische Behandlung von Brustkrebs- patienten und der Fachmann könne unmittelbar erkennen, dass Fulvest- rant unabhängig von der Motivation dazu eingesetzt werde, Östrogen-akti- viertes Tumorwachstum zu unterdrücken. Als einzigen Unterschied zwi- schen dem Gegenstand des Anspruchs 1 des Streitpatents und der D13 identifiziert die Klägerin die intramuskuläre Verabreichung. Die Beklagte argumentiert dagegen, dass die D13 weder die Behandlung von Menschen noch von Brustkrebserkrankungen beschreibe. Vielmehr würden die Fulvestrant-Formulierungen als «Werkzeuge» zur Untersu- chung von speziellen Mechanismen beim Krebswachstum im Zusammen- hang mit einer Tamoxifenresistenz eingesetzt. Des Weiteren führt die Be- klagte insbesondere die bereits genannten Argumente an und streicht her- aus, dass die D13 zum Schluss komme, dass dieFulvestrant-Formulierun- gen bei den untersuchten, krebstragendenMäusen gerade nichtwirksam seien. Wenn der Fachmann ausgehend von den Resultaten der D13 versucht hätte, Weiterentwicklungen in Richtung einer Therapie vorzunehmen, hätte er gemäss der Beklagten nach Möglichkeiten gesucht, die FGF-Signal- wege zu beeinflussen, was aber durch Antiöstrogene nicht möglich sei. Entsprechend führe die D13 von Therapieansätzen mit Fulvestrant weg. Aufgrund der unzureichend beschriebenen Vergleichsversuche in der D13 hätte der Fachmann auch nicht davon ausgehen können, dass mit den in der D13 beschrieben Fulvestrant-Formulierungen überhaupt vernünftige Erfolgsaussichten für eine sichere und effektive Therapie bei Menschen bestanden hätten. Gemäss der Beklagten kann die D13 somit weder einen geeigneten nächstliegenden Stand der Technik darstellen noch den Gegenstand von Anspruch1 des Streitpatents nahelegen. 34.Gemässdem Aufgabe-Lösungs-Ansatz, welcher vorliegend angewen- det wird,muss zur Bestimmung der zu lösenden objektiven technischen Aufgabe geprüft werden, welche Information im nächstliegenden Stand der Technik konkret offenbart ist.
O2018_009 Seite 16 Gemäss Art. 54 (4) und 54 (5) EPÜ gilt, dass wenn Stoffe oder Stoffgemi- sche zum Stand der Technikgehören, ihre Patentierbarkeit nichtausge- schlossenist, sofern sie zur Anwendung in einem in Artikel 53 c) EPÜ ge- nannten Verfahren bestimmt sind und ihre Anwendung in einem dieser Ver- fahren nicht zum Stand der Technik gehört(entsprechend Art. 7c und 7d PatG). Die Neuheit von Ansprüchen aufmedizinische Indikationen kann sich nicht nur aus der Neuheit der entsprechenden Stoffe oder Stoffgemi- sche, sondern auch aus der Neuheit der therapeutischen Wirkung erge- ben, wobei letztere als funktionales technisches Merkmal betrachtet wird (siehe G5/83). Gemäss Rechtsprechung der Beschwerdekammern des Europäischen Pa- tentamts kann eine therapeutische Wirkung in einem Dokument nur dann als offenbart angesehen werden, wenn die therapeutische Wirkung des Stoffs oder des Stoffgemischs als solche dem Dokument ausdrücklich zu entnehmen ist. Eine bloss inhärent oder versteckt auftretende Wirkung reicht dagegen nicht (T1859/08, E 14 mit Verweis auf G 2/88 sowie analog T2506/12 E 2.6). Damit die therapeutische Wirksamkeit als funktionales technisches Merk- mal in einem Dokument als offenbart angesehen werden kann, genügt es somit nicht, dass eine therapeutische Wirkung aus einem Dokument ledig- lichals inhärentableitbar ist. Vielmehr muss eine effektivetherapeutische Wirkung im Dokument offenbart sein. Dazu gehört nebst der nachgewiese- nen Wirksamkeit bei der Behandlung der jeweiligen Krankheit auch der Nachweis einer akzeptablen Sicherheit (T2506/12 E 2.5 und 2.6). In Bezug auf die D13 ergibt sich daher Folgendes: Die D13 nimmt in der Einleitung zwar klar auf die klinischen Behandlungen von Brustkrebspati- enten Bezug, bei welchen ICI 182780 bzw. Fulvestrant wie in den nachfol- genden Versuchen der D13 als Antiöstrogen eingesetzt wird. Damit kann der Fachmann der D13 auf jeden Fall entnehmen, dass unter anderem der Wirkstoff ICI 182780 bzw. Fulvestrant als solches als antiöstrogenes Mittel zur Behandlung von Brustkrebs geeignet ist, auch wenn die Wirksamkeit nicht in jedem Fall bei allen Patienten gegeben ist. Die in der Praxis unter bestimmten Umständen auftretenden Unwirksamkeiten von Mitteln wie Fulvestrant oder der Aromataseinhibitoren stellen denn auch die eigentli- che Motivation für die Untersuchungen der D13 dar. Aufgrund der Kontrollexperimente der D13 (S. 701 unten bis 702 oben) konnte der Fachmann bei der Lektüre zudem davon ausgehen, dass die in der D13 verwendeten Fulvestrant-Formulierungen, unter anderem auch
O2018_009 Seite 17 diejenige auf Basis von Rizinusöl, zumindest bei einer subkutanen Verab- reichung bei Mäusen in herkömmlicher und bekannter Weise als Antiöstro- gen wirksam sind. Die Experimenteder D13 zeigen, dass sämtliche in der D13 beschriebenen Formulierungen für die subkutane Verabreichung bei Mäusen grundsätz- lich geeignet waren. Dabei ist der Klägerin auch zuzustimmen, dass die Absicht bei den Experimenten der D13 für den Fachmann erkennbar darin bestand, unter anderem mit Fulvestrant ein allfällig auftretendes Östrogen- vermitteltes Tumorwachstum zu verhindern.Der Fachmann musste damit zumindest davon ausgehen, dassaufgrund des in den Kontrollexperimen- ten ("Uterustests") nachgewiesenen antiöstrogenen Effekts die Fulvest- rant-Formulierungen der D13 grundsätzlich geeignete Mittel zur Behand- lung von Brustkrebs darstellen. Doch selbst wenn somit der Fachmann da- von ausgeht, dass die Fulvestrant-Formulierungen bei subkutaner Verab- reichung bei Mäusen geeignete Mittel zur Behandlung von Brustkrebs sind, so wird in der D13keine effektivetherapeutische Wirkung offenbart bzw. es wird weder die Wirksamkeit bei der Behandlung von Brustkrebs noch eine akzeptable Sicherheit nachgewiesen. Als Behandlung von Brustkrebs können die Kontrollexperimente der D13 nämlich nicht betrachtet werden, da sie an gesunden Mäusen durchgeführt wurden. Auch lassen die Kontrollversuche der D13 keine konkreten Rück- schlüsse auf die Effektivität bei der Behandlung von Brustkrebs und die Tolerierbarkeit der Fulvestrant-Formulierungen zu. Die D13 sagt zudem, dass die Formulierungen mit Fulvestrant bei den Ex- perimenten an den speziellen tumortragenden Mäusen keine erkennbare Wirkung gezeigt haben (D13, S. 706,«Discussion»). Es wird in der D13 gar von einer fehlgeschlagenen Behandlung gesprochen («treatmentfai- lure»). Zutreffend ist auch das Argument der Beklagten, dass in der D13 keine pharmakokinetischen Daten, Plasma-, Blutwerte und auch keine Angaben zur Tolerierbarkeit offenbart werden, welche Aussagen über die konkrete Wirkung und die Sicherheit der Fulvestrant-Formulierungen der D13 er- möglichenwürden. Wie von der Beklagten geltend gemacht, kann die therapeutische Wirk- samkeit der Fulvestrant-Formulierungen, welche nebst der nachgewiese- nen Wirksamkeit bei der Behandlung von Brustkrebs auch den Nachweis
O2018_009 Seite 18 einer akzeptablen Sicherheit erfordern würde, in der D13 daher nicht als offenbart angesehen werden. 35.Unterscheidungsmerkmale und Effekte Zusätzlich zu dem von der Klägerinidentifizierten Unterschied betreffend die Verabreichungsform (intramuskulär anstelle vonsubkutan), unterschei- det sich Anspruch 1 des Streitpatents von der D13 wie von der Beklagten richtig festgestellt somit zumindest auch durch die Verwendung der Fulves- trant-Formulierungen bei der Behandlung von Brustkrebs. Im wissenschaftlichen Artikel vonRobertson et al.wird in den Figuren 1-3 klar gezeigt, dass wie im Streitpatent erwähnt, mit dem Produkt Faslodex, welches unbestrittenermassen der Beispielformulierung aus dem Streitpa- tent entspricht, eine therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration im Blutplasma erzielbar ist. Unstrittig ist auch, dass das kommerzialisierte Pro- dukt Faslodex in der Praxis als effektives Medikament bei der Behandlung von Brustkrebseingesetzt wird. 36.Objektive Aufgabe(ausgehend von McLeskey, D13) Die objektive Aufgabe ist somit anspruchsvoller zu formulieren als von der Klägerin vorgeschlagen. Konkret kann die Aufgabe darin gesehen werden, eine Formulierung zur effektiven Behandlung von Brustkrebs bereitzustel- len, welche einerseits wirksam ist und andererseits eine akzeptable Sicher- heit aufweist. 37.Nicht-Naheliegen Geht man von der D13 aus, ist aufgrund der vorstehenden Ausführungen davon auszugehen, dass es keine grundsätzlichen Vorbehalte gab, die da- rin beschriebenen Fulvestrant-Formulierungen als Mittel zur effektiven the- rapeutischen Behandlung von Brustkrebs einzusetzen und zu testen. Entscheidend ist aber wiederum die Frage, ob der Fachmann in der D13 die notwendigen Angaben und eine konkrete Motivation findet, dies zu tun. Dies ist, wie im Folgenden dargelegt, nicht der Fall. Die Kontrollversuche der D13 bestätigen zwar einen antiöstrogenen Effekt, so dass der Fachmann davon ausgehen konnte, dass die Fulvestrant-For- mulierungen der D13 grundsätzlich eine Wirkung als Mittel bei einer Be- handlung von Brustkrebs bei Mäusen haben dürften, was eine gewisse
O2018_009 Seite 19 Hoffnung hinsichtlich Wirksamkeit zu begründenvermag. In Bezug auf die Effektivität bei den Experimenten an den Brustkrebs-tragenden Mäusen kommt die D13 aber zum Schluss, dass die Fulvestrant-Formulierungen in denModellversuchen ineffektiv waren bzw. es wird von einer fehlgeschla- genen Behandlung gesprochen. Aus dem antiöstrogenen Effektlässt sich zudem nicht auf Freisetzungspro- file, Blutplasmakonzentrationen oder Verträglichkeit der Fulvestrant-For- mulierungen schliessenund entsprechende Angaben werden in der D13 nicht gemacht. Hinweise darauf, dass dieFulvestrant-Formulierungen der D13eine akzeptable Sicherheit aufweisen, gibt es somit in der D13 auch nicht. Zudem wird in der D13 auch nicht angeregt, die darin beschriebenen For- mulierungen im Rahmen von weiterführenden klinischen Versuchen zu tes- ten. Vielmehr schlägt die D13 aufgrund der nicht erfolgten Inhibierung des Wachstums von (FGF)-transfektierten MCF-7-Brustkrebszellenvor, in die FGF-Signalwege einzugreifen, was einen anderen Ansatz darstellt und ten- denziell von einer Therapie auf Basis von Antiöstrogenen wie Fulvestrant wegführt. Angesichts dieser eher entmutigenden Ausgangslage, konnte der Fach- mann höchstens eine "Hoffnung auf gutes Gelingen"aber kaum eine an- gemessene Erfolgserwartungin Bezug auf eine effektive Behandlung von Brustkrebs mit den in der D13 offenbarten Fulvestrant-Formulierungen ha- ben. Selbst wenn der Fachmann davon ausgeht, dass die Fulvestrant-For- mulierungen der D13 auch bei Menschen eine gewisse Wirksamkeit bei der Behandlung von Brustkrebsaufweisen, so gibt es in der D13 keine Hin- weise darauf, dass mit den Formulierungen auch eine akzeptable Sicher- heit erreicht würde. Insbesondere angesichts der Tatsache, dass die Entwicklung einer Brust- krebstherapie mehrphasige und aufwändige klinische Versuche bedingt, welche kaum auf gut Glück in Angriff genommen werden, ist dies zu wenig, um ein Naheliegen zu begründen. Der Gegenstand des Anspruchs 1 wird daher durch die D13 alleine nicht nahegelegt. Es bleibt somit zu prüfen, ob der Fachmann allenfalls, wie von der Klägerin argumentiert, die D13 mit der D15 bzw. der D18 (Howell et al., «Response
O2018_009 Seite 20 to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer») kombiniert hätte und dadurch zu einem Gegenstand gemäss dem Hauptanspruch angeregt worden wäre. Dies ist ebenfalls nicht der Fall. Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird in der Einleitung der D13 zwar Bezug genommen auf die klinische Behand- lung von Brustkrebs und dieProblematik der Tamoxifenresistenzbildung. Weiter wird auch erwähnt, dass als Alternative zu Ta moxifen unter anderem Östrogenantagonisten wie ICI 182780 bzw. Fulvestrant eingesetzt werden, welche bei Patienten mit einer Tamoxifenresistenz zumindest teilweise wirksam sind (S. 697, rechte Spalte unten bis S. 698, linke Spalte oben). In diesem Zusammenhang wird in der D13 explizit auf die D15 referenziert wird. Bei der D18 handelt es sich lediglich um einen vorläufigen Report der frü- hen klinischen Resultate der in der D15 beschrieben Studie (s. D15, An- merkung und Referenz auf «Howell et al., 1995» (= D18) im letzten Satz der Einleitung auf S. 301, linke Spalte). Die Thematik der D18 ist somit dieselbe, wie diejenige der D15 und der Offenbarungsgehalt der D18 geht nicht über den Inhalt der D15 hinaus. Damit kann davon ausgegangen werden, dass die Dokumente D15 und D18, welche sich wie die D13 mit der Problematik von Tamoxifen-resisten- tem Brustkrebs befassen, zumindest einem benachbarten technischen Ge- biet zuzuordnen sind und vom vorliegenden Fachmann entsprechend be- rücksichtigt worden wären. Die D15 beschreibt zwar eine teilweise erfolgreiche Behandlung von Brust- krebspatienten mit Fulvestrant-Formulierungen basierend auf einem Rizi- nusöl-Träger, wobei eine der Fulvestrant-Formulierungen der D15 eben- falls die in der D13 beschriebene Konzentration von 50 mg Fulvestrant pro 1 ml aufweist und auf Rizinusöl basiert. Diese teilweise Übereinstimmung liegt aber rein auf der Ebene der chemischen Zusammensetzung. Angesichts der vorstehenden Feststellung, dass es nicht gerechtfertigt ist, anzunehmen, dassmit jeder beliebigen Fulvestrant-Formulierung mit einer Wirkstoffkonzentration von bis zu 50 mg/ml eine gleichmässige Freiset- zung sowie eine therapeutisch signifikante Blutplasmakonzentration zur Behandlung von Brustkrebserreicht werden kann, hatte der Fachmann auch keinen Anlass anzunehmen, dass mit den Fulvestrant-Formulierun-
O2018_009 Seite 21 gen der D13 wie in der D15 beschrieben während vier Wochen eine thera- peutisch massgebende Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma er- reicht werden kann. Im Gegenteil, wie bereits bei Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit aus- gehend von der D15 diskutiert, deutet das wöchentliche Verabreichungsin- tervall der D13 vielmehr darauf hin, dass mit den Formulierungen der D13 die Konzentration von Fulvestrant im Blutplasma bereits nach einer Woche derart abnimmt, dass eine erneute Verabreichung erforderlich ist. Dies deu- tet somit eher darauf hin, dass die Fulvestrant-Formulierungen der D13 nicht die in der D15 gezeigten Freisetzungsprofile, Blutplasmakonzentrati- onen und Verträglichkeitenergeben. Da der Offenbarungsgehalt der D18 nicht über den Inhalt der D15 hinaus- geht, ändert sich die Ausgangslage auch bei einer Berücksichtigung der D18 nicht. Die Berücksichtigung der D15und/oder der D18 vermag die Erfolgserwar- tung in Bezug auf die Verwendung der Fulvestrant-Formulierungen der D13 als effektive Mittel zur Brustkrebsbehandlung gegenüber dem eher entmutigenden Offenbarungsgehalt der D13 somit nicht nennenswert zu erhöhen. Die Erfolgserwartung liegt damit weiter im Bereich der «Hoffnung auf gutes Gelingen», was nicht ausreicht um ein Naheliegen zu begründen. 38.Damit basiert Anspruch 1 des Streitpatents auch ausgehend von der D13 in Kombination mit D15/D18 auf einer erfinderischen Tätigkeit. Anspruch 1 ausgehend von EP 0 346 014 (D1) 39.Offenbarung der D1 Die D1 befasst sich mit der Behandlung von perimenopausalen oder post- menopausalen Krankheiten, im Speziellen mit der Behandlung Osteopo- rose (S. 2, 1. Abs.). In Beispiel 3 (Seite 9) offenbart die D1 eine Formulie- rung bestehend aus 7-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]o- estra-1,3-5(10)-triene-3,17-diol bzw. Fulvestrant, Benzylalkohol und Rizi- nusöl. Fulvestrant liegt dabei mit einer Konzentration von 50 mg/ml vor, während der Anteil an Benzylalkohol 40 % (w/v) beträgt. Die Formulierung wurde gemäss Beispiel 3 intramuskulär an Ratten verabreicht, wobei zwei Wochen nach der ersten Verabreichung eine erneute Verabreichung er- folgte. Uterusuntersuchungen an den so behandelten Ratten zeigen, dass
O2018_009 Seite 22 die Formulierungen effektiv waren in Bezug auf die Wirkung des endoge- nen Östrogens auf die Uteri der Ratten. Soweit scheint der Offenbarungs- gehalt der D1 unstrittig zu sein. Die Klägerin macht geltend, dass gemäss Seite 7, Zeile 28 der D1 die darin beschriebenen Formulierungen zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung von Urogenital-Atropie geeignet seien. Mit Verweis auf ei- nen Auszug aus der Online-Enzyklopädie Wikipedia zum Thema Urogeni- tal-Atropie macht die Klägerin in der Klageschrift ferner geltend, dass es sich bei der Behandlung von Urogenital-Atropie um eine Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktions- trakts handle. Weiter argumentiert die Klägerin in der Replik, dass die D1 auf Seite 2, Zeilen 50 ff. die Verwendung von reinen steroidalen Antiöstrogenen zur Be- handlung von Brustkrebs offenbare. Dies indem an besagter Stelle der D1 auf die EP 0 138 504 verwiesen werde, welche wiederum auf Seite 13, Zeilen 5-18 beschreibe, dass reine steroidale Antiöstrogene für die Be- handlung von Krankheiten geeignet seien, bei welchen Tamoxifen wirksam sei, beispielsweise bei der Behandlung anovulatorischer Unfruchtbarkeit und von Brusttumoren. Diesbezüglich ist folgende Praxis des Europäischen Patentamts zu berück- sichtigen: «Wenn ein Dokument (das «Hauptdokument») zur genaueren Information über bestimmte Merkmale ausdrücklich auf ein anderes, zwei- tes Dokument verweist, ist die Lehre dieses Dokuments als Bestandteil des Hauptdokuments anzusehen, sofern das Dokument der Öffentlichkeit am Veröffentlichungstag des Hauptdokuments zugänglich war (siehe T 153/85)»(Richtlinien für die Prüfung beim Europäischen Patentamt Ka- pitel G-IV.8). Es ist aber bei der Neuheitsprüfung nicht gerechtfertigt, diese Bestimmung so auszulegen, dass bei einem Verweis auf ein zweites Dokument automa- tisch das gesamte zweite Dokument als Bestandteils des Hauptdokuments zu betrachten ist. Vielmehr ist im konkreten Fall zu prüfen, in Bezug auf welche Merkmale im Hauptdokument genau ein Verweis auf das zweite Dokument vorliegt und auf welche Teile des zweiten Dokuments genau ver- wiesen wird. Lediglich diese Merkmale können sodann als im Hauptdoku- ment einbezogen gelten. Dies wurde im Fall der in Kapitel G-IV.8 zitierten Beschwerdekammerentscheidung T 153/85 (Ziff.4.2) so gehandhabt und in der Entscheidung T 422/92 (Ziff.2.3.1) explizit verdeutlicht.
O2018_009 Seite 23 Die Beklagte merkt daher zu Recht an, dass die D1 auf Seite 2, Zeilen 50 ff. lediglich erwähnt, dass gemäss dem Referenzdokument EP0 138 504 gewisse bevorzugte («certainpreferred») steroidale Antiöstrogene reine Antiöstrogene sind. Die D1 verweist also lediglich in Bezug auf die funktio- nale Einteilung von Antiöstrogenen auf die EP 0 138 504. Letztere kann also höchstens in Bezug auf die funktionale Einteilung zur Offenbarung der D1 gerechnetwerden. Die Aussage in der D1 auf Seite 2, Zeilen 50 ff. scheint sich somit auf S. 13, Zeilen 5-12 der EP 0 138 504 zu beziehen, welche jedoch keine Informa- tion enthält, dass Antiöstrogene, geschweige denn Fulvestrant als Mittel zur Behandlung von Brustkrebs vorteilhaft wären. Zudem behauptet auch die Klägerin nicht, dass im referenzierten Dokument Fulvestrant überhaupt als ein gemäss EP 0 138 504 geeignetes Antiöstrogen offenbart wird, wel- ches zur Brustkrebsbehandlung eingesetzt werden kann. Unter diesen Umständen kann der Klägerin nicht gefolgt werden, dass die D1 aufgrund der Bezugnahme auf die EP 0 138 504 eine Behandlung von Brustkrebs mit einer Fulvestrant-Formulierung offenbart. 40.Unterscheidungsmerkmale Damit unterscheidet sich Anspruch 1 des Streitpatents dadurch von der D1, dass: (i)Eine Verwendung der Formulierung bei der Behandlung von Brust- krebs erfolgt; (ii)In der Formulierung zusätzlich 15% Benzylbenzoat, 10% Ethanol sowie eine reduzierte Menge an Benzylalkohol von 10% vorliegen. 41.Effekte Die Beklagte sieht den Effekt der Unterscheidungsmerkmale darin, dass Fulvestrant über einen verlängerten Zeitraum nach einer intramuskulären Injektion abgegeben werde und ein signifikanter therapeutischer Effekt er- reicht werde, was durch Robertson bei Brustkrebsbehandlungen belegt sei. Dies sei im Besonderen auf das nicht-wässrige Esterlösungsmittel zu- rückzuführen.
O2018_009 Seite 24 Dem widerspricht die Klägerin. Die Fulvestrant-Formulierung in Beispiel 3 der D1 zeige bereits eine effektive Abgabe von Fulvestrant über einen Zeit- raum von zwei Wochen. Auch würde das nicht-wässrige Esterlösungsmittel nicht die Löslichkeit von Fulvestrant verbessern. Grundsätzlich kann der Klägerin zugestimmt werden, dass in der D1 eine gewisse Abgabe von Fulvestrant erfolgt sein muss, da die Experimente in Bezug auf die Gewichtsabnahme des Uterus einen Effekt zeigen. Daraus kann aber nicht unmittelbar geschlossen werden, dass eine effektive Ab- gabe von Fulvestrant über einen Zeitraum von zwei Wochen erfolgt ist, welche zudem ausreichend gewesen wäre, um einen signifikanten thera- peutischen Effekt bei einer Brustkrebsbehandlung zu erzielen. Auch wenn in der D1 zwei Wochen nach der ersten Injektion der Fulvestrant-Formulie- rung eine weitere Injektion erfolgt ist, ist es nämlich durchaus denkbar, dassFulvestrant mit der Formulierung der D1 über die Zeit ungleichmässig abgegeben wurde. Es gibt somit keine überzeugenden Gründe, welche dafürsprechen, dass (i) die D1 eine Brustkrebsbehandlung mit Fulvestrant offenbart und (ii) mit der Formulierung der D1 Fulvestrant über einen längeren Zeitraum nach einer intramuskulären Injektion abgegeben wird, so dass ein signifikanter therapeutischer Effekt bei einer Brustkrebsbehandlung erreichbar wäre. 42.Objektive Aufgabe(ausgehend von EP 0 346 014, D1) Die Beklagte sieht die objektive Aufgabe in der Bereitstellung einer phar- mazeutischen Formulierung, welche eine therapeutisch signifikante Ab- gabe von Fulvestrant über einen längeren Zeitraum ermöglicht, so dass diese therapeutisch effektiv ist bei der Behandlung von Brustkrebs. Die Klägerin formuliert die Aufgabe in RZ 133 der Klageschrift als Bereit- stellung einer alternativen Formulierung mit 50 mg/ml Fulvestrant für die Brustkrebsbehandlung oder alternativ in RZ 188 der Replik als Reduzie- rung von Irritationen an der Injektionsstelle. Aufgrund der oben diskutierten Unterscheidungsmerkmale und Effekte ist die von der Beklagten genannte Aufgabe zutreffender als die von der Klä- gerin genannte Aufgabe.
O2018_009 Seite 25 43.Nicht-Naheliegen bei Kombination mit D13 (McLeskey) Die Klägerin argumentiert, dass der Fachmann ausgehend von der D1 die D13 berücksichtigt hätte, da sie zumindest einem eng benachbarten tech- nischen Gebiet zuzuordnen ist. Formuliert man die zu lösende Aufgabe wie die Beklagte, kann dieser Auf- fassung gefolgt werden, da die D13 wie vorstehend dargelegt durchaus einen klar erkennbaren Bezug zur Behandlung von Brustkrebs hat und es Teil der objektiven Aufgabe ist, eine solche zu realisieren. Ungleich der D15, welche die grundsätzliche Eignung von Fulvestrant-For- mulierungen auf Basis von Rizinusöl bei der Behandlung von Brustkrebs offenbart, nimmt die D1 selbst aber nicht Bezug auf diese Indikation. Der Fachmann weiss daheraus der D1 nicht, dass es Fulvestrant-Formulierun- gen auf Basis von Rizinusöl gibt, welche bei der Behandlung von Brust- krebs wirksam eingesetzt werden können. Angesichts dessen müsste die D13 den Fachmann also überhaupt dazu anregen, eine Fulvestrant-Formulierung auf Basis von Rizinusöl bei der Behandlung von Brustkrebs einzusetzen. Diesbezüglich offenbart die D13 im allgemeinen Beschreibungsteil zwar, dass Fulvestrant als solches als effektiver Wirkstoff bei der Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden kann. Die in der D13 beschriebenen For- mulierungen haben sich aber wie vorstehend bereits ausgeführt in den Ex- perimenten als unwirksam herausgestellt und die Kontrollexperimente las- sen nicht unmittelbar den Schluss zu, dass eine in Bezug auf Brustkrebs therapeutisch signifikante Abgabe von Fulvestrant über einen längeren Zeitraum erreicht wird. Dies zumal wie im Zusammenhang mit der D15 dis- kutiert, nicht davon auszugehen ist, dass mit jeder beliebigen Fulvestrant- Formulierung geeignete Freisetzungsprofile und Blutplasmakonzentratio- nen zur Brustkrebsbehandlung erreicht werden können. Vielmehr schlägt die D13 angesichts der nicht beobachteten therapeuti- schen Effekte vor, in die FGF-Signalwege einzugreifen, was einen anderen Ansatz darstellt und tendenziell von einer Therapie auf Basis von Antiöst- rogenen wie Fulvestrant wegführt. Weiter müsste der Fachmann aus den beiden Fulvestrant-Formulierungen der D13 spezifisch die Formulierung auf Basis von Rizinusöl auswählen.
O2018_009 Seite 26 Für die Wahl der Fulvestrant-Formulierung auf Rizinusölbasis spricht aber lediglich die teilweise Übereinstimmung auf der Ebene der chemischen Zu- sammensetzung (Konzentration an Fulvestrant, Rizinusöl-Träger, Benzyl- alkohol). Weitere Hinweise, dass sich diese Formulierung in funktioneller Hinsicht besser zur Brustkrebsbehandlung eignet als die andere Formulie- rung, gibt es in der D13 nicht. Da vorliegend auch nicht erstellt ist, dass aufgrund der chemischen Zusammensetzung von Fulvestrant-Formulie- rungen auf deren Wirksamkeit bei der Brustkrebsbehandlung geschlossen werden kann, kann dies nicht als hinreichende Motivation angesehen wer- den, die objektive Aufgabe unter Verwendung der Fulvestrant-Formulie- rung auf Rizinusölbasis zu lösen. Wie ebenfalls bereits vorstehend diskutiert, liefert die D13 des Weiteren weder aussagekräftige Hinweise auf konkrete Wirkungen der Fulvestrant- Formulierungen bei der Behandlung von Brustkrebs noch Angaben zur Verträglichkeit. In Anbetracht dessen ist somit nicht ersichtlich, inwiefern der Fachmann ausgehend von der D1 und unter Berücksichtigung der D13 realistisch mit einem Erfolg in Bezug auf eine effektive und verträgliche Behandlung von Brustkrebs mit den in der D13 offenbarten Fulvestrant-Formulierungen rechnen konnte. 44.Damit basiert Anspruch 1 des Streitpatents auch ausgehend von der D1 in Kombination mit der D13 auf einer erfinderischen Tätigkeit. 45.Abhängige Ansprüche Da Anspruch 1 nicht nahegelegt ist, können auch die abhängigen und wei- ter eingeschränkten Ansprüche 2 und 3 durch den vorliegenden Stand der Technik nicht nahegelegt werden. 46.Sowohl die Klägerin als auch die Beklagte haben im vorliegenden Ver- fahren auf mehrere parallele ausländische Verfahren und Entscheidungen verwiesen, so unter anderem auf den Entscheid der Beschwerdekammer des EPA vom 19. März 2019, die Entscheidung im Verfahren 3.Pk.23.141/2018/17 vor dem Regionalen Gerichtshofs Budapest (Ungarn) sowie das Urteil X ZR 59/17 des deutschen Bundesgerichtshofs vom 16.April 2019 und den früheren Entscheid des Gerichts zu Den Haag vom 11. April 2018 im Verfahren HA ZA 17-599. Beide Parteien verweisen dabei auf den Ausgang einzelner Verfahren, die ihre jeweiligen Positionen unter-
O2018_009 Seite 27 streichen sollen. Inhaltlich gehen sie jedoch nicht substantiiert auf den ma- teriellen Gehalt der Entscheidbegründungen ein und legen nicht hinrei- chend dar, inwiefern der jeweilige Verfahrensausgang trotz abweichenden Sachverhalts- und Rechtsfragen für das hiesige Verfahren ausschlagge- bend wäre. Denn der vorliegende Fall unterscheidet sich von den auslän- dischen Verfahren erheblich, u.a. aufgrund der objektiven technischen Auf- gabe und unterschiedlicher Dokumente zum Stand der Technik. Es ist da- her nicht ersichtlich, inwiefern die zitierten Entscheide in der vorliegenden Sache massgeblich sein sollten, so dass darauf nicht weiter einzugehen ist. 47.Zusammenfassend beruht das Streitpatent damit auf erfinderischer Tätigkeit (Art. 1 Abs. 2 PatG, Art. 56 EPÜ). Die Nichtigkeitsklage ist somit abzuweisen. Kosten- und Entschädigungsfolgen 48.Ausgangsgemäss wird die Klägerinvollumfänglich kosten- undent- schädigungspflichtig (Art. 106 Abs. 1 ZPO). Die Gerichtsgebühr ist ausge- hend von einem Streitwert von CHF 250'000.– auf CHF 30'000.– festzu- setzen (vgl. Art. 1 KR-PatGer) und mit dem Kostenvorschuss der Klägerin zu verrechnen. 49.Die Entschädigung für dierechtsanwaltliche Vertretung ist auf CHF55'000.– festzusetzen (vgl. Art. 3-5 KR-PatGer). In Bezug auf die Entschädigung für die patentanwaltliche Beratung macht die Beklagte im Verfahren O2015_011 geltend, die Kostennote ihrer Pa- tentanwälte bewege sich in der Grössenordnung von EUR 25'000.–. Diese Kosten wurden von der Klägerin nicht bestrittenund sie übersteigen auch nicht den tariflichen Rahmen für die rechtsanwaltliche Vertretung. 3 Unter Berücksichtigung des Streitwerts und der notwendigen Bearbeitung tech- nischer Aspekteim Zusammenhang mit dem zusätzlichen Fachrichtervo- tum ist die patentanwaltliche Entschädigung auf CHF 42'500 festzusetzen. Damit ergibt sich eine Parteientschädigung von insgesamt CHF 97'500.
3 Vgl. BPatGer O2012_043, Urteil vom 10. Juni 2016 E.5.5.
O2018_009 Seite 28 Das Bundespatentgericht erkennt: 1.Die Nichtigkeitsklage wird abgewiesen. 2.Die Gerichtsgebühr wird festgesetzt auf CHF 30'000.–. 3.Die Kosten werden der Klägerinauferlegt und mit ihremKostenvor- schuss verrechnet. 4.Die Klägerinwird verpflichtet, der Beklagteneine Parteientschädigung vonCHF 97'500zu bezahlen. 5.Schriftliche Mitteilung an die Parteien sowie nach Eintritt der Rechts- kraft an das Eidgenössische Institut für Geistiges Eigentum, je gegen Empfangsbestätigung. Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30Ta gennach Eröffnung beim Bun- desgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in Zivilsachen geführt werden (Art.72 ff., 90 ff. und 100 des Bundesgerichtsgesetzes vom 17.Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweis- mittel sindbeizulegen, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Hän- den hat(vgl. Art.42 BGG). St. Gallen, 27. Mai 2019 Im Namen des Bundespatentgerichts InstruktionsrichterErste Gerichtsschreiberin Dr. iur., Dipl. El.-Ing. ETH lic. iur. Susanne Anderhalden Rudolf Rentsch Versand: 28.05.2019